Dane kliniczne dotyczące korzyści ze stosowania dabigatranu w zapobieganiu udarom niedokrwiennym mózgu w porównaniu z warfaryną u pacjentów z migotaniem przedsionków pochodzą z badania RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy).^34-36,40 Lek stosowany w dawce 150 mg podawanej dwa razy na dobę okazał się skuteczniejszy od warfaryny, przy braku istotnych różnic w częstości występowania dużych krwawień, z kolei dawka 110 mg stosowana dwa razy na dobę nie okazała się gorsza od warfaryny w zapobieganiu udarowi niedokrwiennemu, ale charakteryzowała się mniejszym odsetkiem dużych krwawień. Na podstawie wyników badania RE-LY eteksylan dabigatranu został zatwierdzony zarówno przez agencję Food and Drug Administration (FDA), jak i European Medicines Agency (EMA) oraz w wielu krajach na świecie w zapobieganiu udarom i zatorom obwodowym u chorych z AF.

Podany doustnie dabigatran osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 0,5 do 3 godzin. Jego okres półtrwania wynosi 12-17 godzin (dwukrotnie dłuższy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek). Dabigatran wydalany jest głównie z moczem, stąd konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Nie jest on metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450. Istnieje ścisły związek między stężeniem dabigatranu w osoczu a jego działaniem przeciwkrzepliwym.⁴¹

Ze względu na przewidywalne działanie dabigatranu, jego stosowanie na ogół nie wymaga rutynowego monitorowania koagulogramu, jakkolwiek ocena jego działania przeciwkrzepliwego może być pomocna w unikaniu powikłań u pacjentów z grupy większego ryzyka. Tradycyjne testy krzepnięcia nie pozwalają jednak wiarygodnie ocenić przeciwkrzepliwego działania dabigatranu.^42-45 Wpływ leku na INR i PT jest zmienny, nieprzewidywalny i nie odzwierciedla rzeczywistego stężenia leku w surowicy, dlatego parametry te nie są pomocne w ocenie skuteczności terapii. Ocena nie jest w tym przypadku wiarygodna (częste wyniki fałszywie dodatnie) – czasami wysokie stężenie leku we krwi nie powoduje zmiany wartości INR lub PT. Należy również nadmienić, że INR jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla pochodnych kumaryny, zatem nie można go używać w przypadku innych antykoagulantów. Przydatny może okazać się pomiar APTT, który jest testem powszechnie dostępnym, chociaż zależność między stężeniem dabigatranu w osoczu a APTT nie jest liniowa, a czas kaolinowo-kefalinowy nie odzwierciedla rzeczywistego stężenia leku w surowicy. Badanie APTT stanowi więc przybliżony wskaźnik działania przeciwkrzepliwego dabigatranu, charakteryzuje się jednak ograniczoną czułością i nie nadaje się do jego dokładnej ilościowej oceny, ponieważ wpływ dabigatranu na ten parametr nie jest w pełni przewidywalny. Ponadto w zależności od stosowanych odczynników, wyniki uzyskiwane z tych samych próbek osocza są różne, co może prowadzić do ich błędnej interpretacji. Dobrą zależność liniową ze stężeniem dabigatranu w pełnym zakresie dawkowania wykazuje czas trombinowy (TT, który bezpośrednio ocenia aktywność trombiny w osoczu i umożliwia ustalenie czasu osiągnięcia określonego stężenia dabigatranu) i czas ekarynowy (ECT).^7,46 Oba testy odzwierciedlają bezpośrednie zahamowanie trombiny, charakteryzują się przy tym dużą czułością, więc jeśli są prawidłowe, można uznać, że stężenie dabigatranu w osoczu jest niewielkie. W przeciwieństwie do TT ECT nie zmienia się pod wpływem stosowania innych antykoagulantów. Testy te, zwłaszcza ECT, nie są jednak wykonywane rutynowo i na razie nie są dostępne w praktyce klinicznej.

Dane na temat bezpieczeństwa leczenia trombolitycznego udaru mózgu u osób leczonych dabigatranem są skąpe. W badaniu przeprowadzonym na myszach Pfeilschifter i wsp. nie stwierdzili wzrostu ryzyka ukrwotocznienia ogniska zawałowego u osobników, które otrzymywały dabigatran w dawce standardowej, pozwalającej na uzyskanie we krwi stężenia leku do 400 ng/ml, czyli odpowiadającej dawce 2 × 150 mg u ludzi, przy czym APTT u tych myszy w momencie podania rt-PA wynosił 1,8.⁴⁷ W większych dawkach jednak (przy odpowiednio dłuższym APTT wynoszącym 2,5) lek znacznie zwiększał ryzyko ukrwotocznienia, co potwierdza potrzebę opracowania łatwo dostępnych i prostych metod oceny jego aktywności przeciwkrzepliwej. Opisano dotychczas kilka przypadków leczenia trombolitycznego u pacjentów przyjmujących dabigatran, które zakończyły się pomyślnie^48,49 oraz przypadek zakończonego zgonem krwotoku śródmózgowego u pacjenta przyjmującego dabigatran (parametry krzepnięcia były u tego chorego prawidłowe) i poddanego leczeniu trombolitycznemu z powodu rozległego zawału w obszarze unaczynienia MCA.⁵⁰ Jednak, jak zauważyli Dempfle i Hennerici,⁵¹ przypadek ten różnił się od innych pod kilkoma względami, m.in. stosowaną na krótko przed wystąpieniem udaru kardiowersją, krótkim czasem leczenia dabigatranem i krótszym odstępem między ostatnią przyjętą dawką dabigatranu a wdrożeniem leczenia trombolitycznego. Ponadto pacjent wcześniej przez miesiąc przyjmował enoksaparynę. Postawiono hipotezę, że biorąc pod uwagę farmakokinetykę leku, krótki czas między przyjęciem ostatniej dawki leku a rozpoczęciem leczenia trombolitycznego może być kluczowym czynnikiem zwiększającym ryzyko krwawienia śródmózgowego.

Z uwagi na brak danych i ograniczone doświadczenie w leczeniu fibrynolitycznym u pacjentów przyjmujących dabigatran producent leku sugeruje, że podanie leków fibrynolitycznych w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego mózgu w takich przypadkach można rozważyć, gdy wyniki badań APTT, TT lub ECT nie przekraczają górnej granicy normy zgodnie z lokalnym zakresem wartości referencyjnych. Zalecenia te są zgodne z najnowszymi wytycznymi ASA/AHA.⁷ Przy podejmowaniu decyzji należy wziąć również pod uwagę inne czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych, w tym również krwawienia śródczaszkowego, w przebiegu leczenia dabigatranem. Do czynników tych należą m.in.: wiek pacjenta ≥75 lat, niewydolność nerek, niska masa ciała (<50 kg), ciężkie nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności płytek krwi i jednoczesne przyjmowanie niektórych leków, takich jak werapamil, amiodaron, chinidyna, a także selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI) oraz inne leki wpływające na hemostazę, w tym NLPZ.

Na razie nie istnieje swoiste antidotum dabigatranu. W przypadku powikłań krwotocznych można rozważyć przetoczenie świeżo mrożonego osocza, krioprecypitatu, aktywowanego koncentratu kompleksu czynników zespołu protrombiny, rekombinowanego czynnika VIIa lub koncentratu czynników krzepnięcia II, IX i X.^52,53 Dostępne eksperymentalne dane dotyczące roli tych środków w odwracaniu działania przeciwkrzepliwego dabigatranu, wskazują jednak na ich ograniczoną przydatność w warunkach klinicznych. Biorąc pod uwagę, że dabigatran wydala się przede wszystkim przez nerki, należy dbać o utrzymanie właściwej diurezy.⁴⁶ Ze względu na niski stopień wiązania z białkami, dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą dializy, aczkolwiek istnieją ograniczone dane kliniczne uzasadniające przydatność kliniczną tej metody. Dabigatran adsorbuje się również na węglu lekarskim.

Bezpośrednie inhibitory czynnika krzepnięcia Xa

Rywaroksaban

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika krzepnięcia Xa, który przerywa wewnątrz- i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując wytwarzanie trombiny i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje aktywności trombiny i nie wpływa na płytki krwi. Wydłuża czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki, przy czym istnieje ścisła korelacja między tym parametrem a stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (dane dotyczą badania przy użyciu odczynnika Neoplastin, natomiast przy użyciu innych odczynników otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej). Test ten może być więc używany w celu przybliżonego oszacowania działania antykoagulacyjnego leku, aczkolwiek nie pozwala on zmierzyć efektów farmakodynamicznych inhibitorów czynnika Xa. Rywaroksaban wydłuża również APTT, jednak nie zaleca się wykonywania tego badania w celu oceny działania leku. W codziennej praktyce klinicznej nie ma jednak potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem. W przypadku wskazania klinicznego stężenie leku może być zmierzone ilościowym, swoiście skalibrowanym dla rywaroksabanu testem oceniającym aktywność anty-Xa (podobnym do stosowanego przy monitorowaniu terapii HDCz), który jest lepszym wskaźnikiem działania przeciwkrzepliwego doustnych inhibitorów czynnika Xa.^54,55

Po podaniu doustnym rywaroksaban osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie 2-4 godzin. Lek ten w znacznym stopniu (92-95%) wiąże się z białkami osocza. Metabolizowany jest częściowo w wątrobie z udziałem między innymi cytochromu CYP3A4, CYP2J2. Wydalany jest z kałem i moczem. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi od 5 do 13 godzin (dłużej u osób w podeszłym wieku, nie ma potrzeby zmiany dawkowania leku w tej grupie wiekowej). Ze względu na istotny wzrost aktywności rywaroksabanu u pacjentów z co najmniej umiarkowaną niewydolnością wątroby, stosowanie tego leku w tych przypadkach jest przeciwwskazane. Zwiększenie stężenia rywaroksabanu koreluje również ze stopniem zaburzeń czynności nerek, dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. U osób z klirensem kreatyniny 15-49 ml/min należy zachować ostrożność, a w przypadku włączenia leku stosować mniejszą dawkę (15 mg raz na dobę).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu u osób z migotaniem przedsionków zostały ocenione w badaniu ROCKET-AF (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation),^56,57w którym porównywano go z warfaryną. Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban był równie skuteczny jak warfaryna w zapobieganiu udarowi niedokrwiennemu mózgu, ale stwierdzono także istotne zmniejszenie częstości występowania krwotoków śródczaszkowych.W oparciu o wyniki badań rywaroksaban został zatwierdzony w zapobieganiu udarom mózgu u osób z niezastawkowym migotaniem przedsionków zarówno przez FDA, jak i EMA.

Ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych związanych z leczeniem rywaroksabanem zależy od dawki leku. Do czynników zwiększających to ryzyko (w tym krwotoku śródczaszkowego) należą też: zaburzenia czynności nerek (patrz wyżej), oporne na leczenie ciężkie nadciśnienie tętnicze, stosowanie leków wpływających na hemostazę, w tym NLPZ. Z uwagi na silne interakcje nie zaleca się stosowania leku u chorych przyjmujących systemowo leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych (ketokonazol, itrakonazol) i u chorych przyjmujących inhibitory proteazy HIV. Z kolei jednoczesne stosowanie substancji indukujących CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca pospolitego) może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.

Podobnie jak w przypadku dabigatranu, nie opracowano swoistego antidotum, które znosiłoby działanie rywaroksabanu. W celu zmniejszenia wchłaniania leku można rozważyć zastosowanie węgla aktywowanego. W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban można rozważyć przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze) lub płytek krwi. W ciężkich powikłaniach należy rozważyć podanie koncentratu czynników zespołu protrombiny lub rekombinowanego czynnika VIIa.^52,53 Doświadczenie kliniczne w stosowaniu tych produktów u pacjentów przyjmujących rywaroksaban jest bardzo ograniczone, a zalecenia te są oparte na skąpych danych nieklinicznych. Według informacji producenta leku siarczan protaminy i witamina K nie powinny wpływać na przeciwkrzepliwe działanie rywaroksabanu. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban raczej nie będzie podlegał dializie.

Apiksaban

Apiksaban jest silnym, bezpośrednim i wysoce wybiórczym inhibitorem czynnika Xa, który hamuje również aktywność protrombiny. Nie wywiera bezpośredniego wpływu na płytki krwi, ale pośrednio hamuje ich agregację wywołaną trombiną. Podobnie jak rywaroksaban, apiksaban powoduje zmiany parametrów krzepnięcia, takich jak czas protrombinowy (PT), INR i APTT. Zmiany tych parametrów krzepnięcia wykazują jednak dużą zmienność, dlatego nie zaleca się ich interpretacji w ocenie działania leku. Podobnie jak w przypadku rywaroksabanu, leczenie apiksabanem nie wymaga rutynowej kontroli jego działania, ale w wyjątkowych sytuacjach, użyteczny może być test oceniający aktywność anty-Xa, który dobrze określa działanie leku i spadek aktywności enzymatycznej czynnika Xa. Jednak wyniki różnią się w zależności od użytego zestawu do badania, a dane z badań klinicznych dotyczą tylko testu chromogennego heparyny Rotachrom (przy jego użyciu stopień działania anty-Xa wykazuje ścisłą bezpośrednią liniową zależność ze stężeniem apiksabanu w osoczu krwi). Precyzja tego testu mieści się w dopuszczalnym przedziale wartości, pozwalającym na jego zastosowanie w laboratorium klinicznym.

Po podaniu doustnym apiksaban osiąga maksymalne stężeniu we krwi w ciągu 3-4 godzin, a jego okres półtrwania wynosi 8-15 godzin. Apiksaban wiąże się z białkami osocza w około 87%. W wątrobie metabolizowany jest przy udziale głównie cytochromu CYP3A4/5. Wydalany jest z kałem i moczem. Zalecenia dotyczące stosowania apiksabanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są podobne jak w przypadku rywaroksabanu.

Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczej 5 mg dawki apiksabanu u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i lek może być u nich ostrożnie stosowany. Apiksaban jest natomiast przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. U osób w podeszłym wieku (>65 lat) oraz z małą masą ciała (<50 kg) stwierdzano większe stężenia apiksabanu w osoczu, jednak nie ma potrzeby modyfikacji dawki leku u tych pacjentów.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania apiksabanu zostały ocenione w dwóch międzynarodowych badaniach (ADVANCE-2i ADVANCE-3), porównujących skuteczność apiksabanu z enoksaparyną w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów poddawanych operacji protezoplastyki stawu biodrowego lub kolanowego. Częstość występowania powikłań krwotocznych związanych ze stosowaniem apiksabanu była podobna jak u osób otrzymujących enoksaparynę w dawce 40 mg, przy mniejszej całkowitej częstości występowania działań niepożądanych. Inne badanie AVERROES (Apixaban VErsus acetylsalicylic acid [ASA] to Reduce the Rate Of Embolic Stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment),⁵⁸w którym porównywano skuteczność apiksabanu z kwasem acetylosalicylowym u chorych z AF, zostało przerwane przedwcześnie ze względu na istotne (55%) zmniejszenie częstości występowania udarów mózgu lub zatorów obwodowych w grupie otrzymujących apiksaban, przy braku różnic w częstości występowania dużych krwawień lub krwotoku śródczaszkowego. Z kolei w badaniu ARISTOTLE (Apixaban for Reduction In Stroke and Other ThromboemboLic Events in atrial fibrillation),⁵⁹w którym porównywano apiksaban z warfaryną odnotowano istotne (21%) zmniejszenie częstości występowania udaru mózgu lub zatoru obwodowego w grupie przyjmującej apiksaban przy wyraźnie mniejszej częstości udarów krwotocznych. Czynniki zwiększające ryzyko krwawienia w czasie leczenia apiksabanem oraz interakcje lekowe i postępowanie w przypadku wystąpienia powikłań krwotocznych są podobne jak w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem.

Omówienie

Ze względu na ograniczoną liczbę badań i brak doświadczenia postępowanie u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu kwalifikujących się do leczenia trombolitycznego może wzbudzać wiele wątpliwości i obaw. Decyzja o tym leczeniu powinna być podjęta ostrożnie, na podstawie oceny ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych. U pacjentów, którzy w przeszłości przyjmowali jeden z tych leków, ale u których wywiad lub test laboratoryjny wskazuje obecnie na brak istotnego działania przeciwkrzepliwego leku, można rozważyć podanie leku fibrynolitycznego. U pacjentów, u których wywiad lub wyniki badań wskazują na co najmniej niewielkie działanie przeciwkrzepliwe leku, wdrożenie leczenia fibrynolitycznego wiąże się z większym ryzykiem. Rozważania te dotyczą obu grup nowych antykoagulantów – inhibitorów trombiny i inhibitorów czynnika Xa, aczkolwiek grupy te różnią się między sobą pod względem farmakologicznym i zalecenia dotyczące jednych mogą nie mieć zastosowania w przypadku drugich ze względu na różny metabolizm. Ze względu na różnice w farmakokinetyce leków w zależności od wydolności nerek i wątroby, a także masy ciała i wieku pacjenta przed podaniem leku trombolitycznego przydatne mogłyby okazać się ocena przeciwkrzepliwego wpływu tych leków za pomocą wiarygodnych testów (PT dla inhibitora trombiny i anty-Xa dla inhibitora czynnika Xa) lub określenie stężenia leku we krwi. Zgodnie z opublikowanym ostatnio stanowiskiem ASA/AHA leczenie fibrynolityczne u pacjentów przyjmujących nowe doustne leki przeciwkrzepliwe jest przeciwwskazane, chyba że wyniki wykonanych testów laboratoryjnych, takich jak APTT, INR, liczba płytek krwi, ECT, TT lub odpowiednich testów oceny aktywności czynnika Xa, są prawidłowe lub mamy pewność, że pacjent nie przyjmował leku przeciwkrzepliwego w ciągu ostatnich 2 dni (przy prawidłowej funkcji nerek).⁷ Jeśli APTT u pacjenta przyjmującego dabigatran lub PT przy stosowaniu rywaroksabanu są wydłużone, należy założyć, że pacjent jest skutecznie leczony przeciwkrzepliwe i nie powinno się go poddawać terapii trombolitycznej.^7,22 Przy podejmowaniu decyzji o włączeniu leczenia fibrynolitycznego u pacjenta z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu warto też uwzględnić dodatkowe czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia krwawienia śródczaszkowego w przebiegu leczenia danym lekiem.