Do zapamiętania

Zalecenia dotyczące leczenia fibrynolitycznego u pacjentów przyjmujących leki przeciwkrzepliwe7

  1. U pacjentów, którzy otrzymali heparynę w ciągu ostatnich 48 godzin i u których czas APTT jest wydłużony powyżej górnej granicy normy dla danego laboratorium, podanie leku fibrynolitycznego jest bezwzględnie przeciwwskazane.
  2. U pacjentów, którzy przyjmują doustne antykoagulanty z grupy antagonistów witaminy K i u których INR wynosi >1,7 lub czas PT >15 s, podanie leku fibrynolitycznego jest bezwzględnie przeciwwskazane. W przypadku pacjentów, którzy kwalifikują się do leczenia trombolitycznego w ciągu 3-4,5 godziny od wystąpienia udaru, stosowanie doustnych antykoagulantów stanowi względne kryterium wyłączenia z leczenia trombolitycznego, niezależnie od INR.
  3. Leczenie fibrynolityczne jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących bezpośrednie inhibitory trombiny lub bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, u których stwierdza się nieprawidłowe wyniki testów krzepnięcia, jak wydłużony czas APTT, ECT, TT (ostatnie dwa testy nie są niestety wykonywane rutynowo), podwyższony INR, małopłytkowość lub nieprawidłowy wynik odpowiednich testów oceny aktywności czynnika Xa (również nie wykonywanych rutynowo).

Podsumowanie

Leczenie trombolityczne pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu przyjmujących leki przeciwzakrzepowe stanowi istotny problem kliniczny i wymaga indywidualnej oceny korzyści i ryzyka związanych z leczeniem fibrynolitycznym. W przypadku leków przeciwpłytkowych, heparyn i doustnych leków przeciwkrzepliwych z grupy antagonistów witamin  K zalecenia oparte na wynikach badań i doświadczeniu klinicznym nie zmieniły się w ostatnim czasie. Pojawienie się nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych – bezpośrednich inhibitorów trombiny i czynnika Xa – było dużym postępem w profilaktyce incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym udaru niedokrwiennego mózgu, u pacjentów z migotaniem przedsionków. Korzyści z ich stosowania powodują, że stanowią one atrakcyjną alternatywę dla antagonistów witaminy K. Stosowanie ich nie jest jednak pozbawione ryzyka. Ze względu na niewystarczające dane i ograniczone doświadczenie w zakresie leczenia fibrynolitycznego u chorych przyjmujących nowe antykoagulanty, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań. Tymczasem wyniki sondażu przeprowadzonego wśród neurologów przez Rybinnika i wsp.60 wskazują na brak konsensusu odnośnie sposobu postępowania u pacjentów z ostrym udarem przyjmujących dabigatran na podstawie APTT. W związku z wprowadzeniem i coraz większym rozpowszechnieniem nowych leków przeciwkrzepliwych konieczne może okazać się opracowanie i udostępnienie swoistych metod oceny ich aktywności. Dostępne obecnie nieswoiste testy oceniające stan układu krzepnięcia można bowiem zastosować jedynie w celu sprawdzenia, czy utrzymuje się efekt przeciwzakrzepowy, ale nie pozwalają one ocenić nasilenia antykoagulacji per se. Dopóki nie zostaną opracowane proste, szybkie i wiarygodne metody oceny klinicznego działania inhibitorów trombiny i czynnika Xa oraz zgromadzone dane na temat leczenia fibrynolitycznego u pacjentów je przyjmujących, zasadnicze znaczenie będzie miał rzetelny wywiad medyczny.57 Jednocześnie warto przypomnieć, że zgodnie ze stanowiskiem ASA/AHA,7 ze względu na kluczowe znaczenie czasu od wystąpienia udaru niedokrwiennego do podania leku fibrynolitycznego, decyzja o rozpoczęciu leczenia nie powinna być opóźniana oczekiwaniem na wyniki badania parametrów krzepnięcia, takich jak czas PT, APTT czy liczba płytek krwi, chyba że u danego pacjenta istnieje podejrzenie zaburzeń krzepnięcia lub małopłytkowości albo nie ma pewności, czy chory nie przyjmuje leków przeciwzakrzepowych. Wyniki oceny retrospektywnej, obejmującej dane pacjentów poddanych leczeniu trombolitycznemu wykazały bowiem, że przypadki niespodziewanej koagulopatii i trombocytopenii, która stanowiłaby przeciwwskazanie do leczenia, zdarzały się wśród nich bardzo rzadko.7

PIŚMIENNICTWO

1. Stroke drops to fourth leading cause of death in 2008 [news release]. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention; December 9, 2010. http://www.cdc.gov/media/pressrel/2010/r101209.html. Accessed June 20, 2011.

2. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285: 2370-2375.

3. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22: 983-988.

4. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, et al.; ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363: 768-774.

5. The NINDS t-PA Stroke Study Group. Intracerebral hemorrhage after intravenous t-PA therapy for ischemic stroke. Stroke 1997; 28: 2109-2118.

6. SITS Monitoring Study (SITS-MOST) Final Study Protocol 2002. [cited 2005 Feb 15]; pages 1-65: [137 screens]. Available from: URL:http://www.acutestroke.org/SM_Protocol/SITSMOST_final_protocol.pdf

7. Jauch EC, Saver JL, Adams HP, et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. published online January 31, 2013;

8. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. NEngl J Med 1995; 333: 1581-1587.

9. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al.; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317-1329.

10. Kwiatkowski TG, Libman RB, Frankel M, et al. Effects of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke at one year. National Institute of Neurological Disorders and Stroke Recombinant Tissue Plasminogen Activator Stroke Study Group. N Engel J Med 1999; 340: 1781-1787.

11. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al.; for the ECASS Study Group. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke: the European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017–1025.

12. Katzan IL, Furlan AJ, Lloyd LE, et al. Use of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke: the Cleveland area experience. JAMA 2000; 283: 1151-1158.

13. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369: 275-282.

14. Strbian, T. Sairanen, A. Meretoja, et al. Patient outcomes from symptomatic intracerebral hemorrhage after stroke thrombolysis. Neurology 2011; 77(4): 341-348.

15. Lansberg MG, Albers GW, Wijman CAC. Symptomatic Intracerebral Hemorrhage following Thrombolytic Therapy for Acute Ischemic Stroke: A Review of the Risk Factors Cerebrovasc Dis 2007; 24: 1-10.

16. Paciaroni M, Agnelli G, Corea F, et al. Early Hemorrhagic Transformation of Brain Infarction: Rate, Predictive Factors, and Influence on Clinical Outcome: Results of a Prospective Multicenter Study. Stroke 2008; 39: 2249-2256.

17. Katzan IL, Hammer MD, Furlan AJ, et al. Quality improvement and tissue-type plasminogen activator for acute ischemic stroke: a Cleveland update. Stroke 2003; 34: 799-800.

18. Katzan IL, Hammer MD, Hixson ED, et al. Utilization of intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Arch Neurol 2004; 61: 346-350.

19. Graham GD. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a meta-analysis of safety data. Stroke 2003; 34: 2847-2850.

20. French KF, White J, Hoesch RE. Treatment of intracerebral hemorrhage with tranexamic acid after thrombolysis with tissue plasminogen activator. Neurocrit Care 2012; 17: 107-111.

21. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie zakrzepicy w różnych stanach klinicznych. Heparyny – VI Wytyczne American College of Chest Physicians (2000). Medycyna Praktyczna, Kraków 2002.

22. Matute MC, Masjuan J, Egido JA et al. Safety and outcomes following thrombolytic treatment in stroke patients who had received prior treatment with anticoagulants. Cerebrovasc Dis 2012; 33: 231-239.

23. Postępowanie w udarze mózgu. Wytyczne Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Neurologia i Neurochirurgia Polska 2012; 46: 1 (supl. 1)

24. Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Aktualizacja 2012. Opracowanie: Grupa Robocza. Przewodnicząca – prof. dr hab. med. Krystyna Zawilska. Medycyna praktyczna – wydanie specjalne 2012; 73-80

25. Guyatt GH, Akl EA, Crowther M, et al. Executive summary: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141:Suppl:7S

26. Rizos T, Horstmann S, Jenetzky E, et al. Oral anticoagulants--a frequent challenge for the emergency management of acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2012; 34 (5-6): 411-418.

27. Levin D, Smith DB, Cumbler E, et al. Warfarin Therapy Does Not Increase Risk of Symptomatic Intracerebral Hemorrhage in Eligible Patients After Intravenous Thrombolysis. Arch Neurol 2011; 68 (1): 135-138.

28. Ruecker M, Matosevic B, Willeit P, et al. Subtherapeutic warfarin therapy entails an increased bleeding risk after stroke thrombolysis. Neurology 2012; 79 (1): 31-38.

29. Prabhakaran S, Rivolta J, Vieira JR, et al. Symptomatic intracerebral hemorrhage among eligible warfarin-treated patients receiving intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Arch Neurol 2010; 67 (5): 559-563.

30. Dowlatshahi D, O’Donnell M, Sharma M. Possible Influence of Stroke Etiology on Hemorrhagic Transformation Following Thrombolysis in Warfarin-Treated Patients. Arch Neurol 2010; 67 (11): 1413.

31. Ahrens I, Lip GY, Peter K. New oral anticoagulant drugs in cardiovascular disease. Thromb Haemost 2010; 104: 49-60.

32. Lip G. What is the most effective and safest delivery of thromboprophylaxis in atrial fibrillation? J R Coll Physicians Edinb 2012; 42 (Suppl 18): 35-44.

33. Schwartz NE, Albers GW. Dabigatran Challenges Warfarin’s Superiority for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Stroke 2010; 41: 1307-1309.

34. Alberts MJ, Bernstein RA, Naccarelli GV, Garcia DA. Using dabigatran in patients with stroke: a practical guide for clinicians. Stroke 2012; 43: 271-279.

35. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al.; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

36. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med 2010; 363: 1875-1876.

37. Furie KL, Goldstein LB, Albers GW, et al. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2012; 43: 3442-3453.

38. Kazmi RS, Lwaleed BA. New anticoagulants: how to deal with treatment failure and bleeding complications. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 593-603.

39. Dempfle CE, Hennerici MG. Fibrinolytic Treatment of Acute Ischemic Stroke for Patients on New Oral Anticoagulant Drugs. Cerebrovasc Dis 2011; 32: 616-619.

40. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al.; RE-LY investigators. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376: 975-983.

41. Ezekowitz MD, Reilly PA, Nehmiz G, et al. Dabigatran with or without concomitant aspirin compared with warfarin alone in patients with nonvalvular atrial fibrillation (PETRO Study). Am J Cardiol 2007; 100: 1419-1426.

42. Douxfils J, Mullier F, Robert S, Chatelain C, Chatelain B, Dogne JM. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997.

43. van Ryn J, Stangier J, Haertter S, et al. Dabigatran etexilate — a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127.

44. Huisman MV, Lip GY, Diener HC, et a. Dabigatran etexilate for stroke prevention in patients with atrial fibrillation: resolving uncertainties in routine practice. Thromb Haemost 2012; 107: 838-847.

45. Lindahl TL, Baghaei F, Fagerberg Blixter I, et al. Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays. Thromb Haemost 2011; 105: 371-378.

46. Śleszycka J, Demkow M. Nowe doustne antykoagulanty w zapobieganiu udarom mózgu i zatorowości obwodowej u osób z migotaniem przedsionków. Artykuł poglądowy. Post Kardiol Interw 2011; 3 (25): 242-247

47. Pfeilschifter W, Bohmann F, Baumgarten P, et al. Thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator under dabigatran anticoagulation in experimentalstroke. Ann Neurol 2012; 71 (5): 624-633.

48. De Smedt A, De Raedt S, Nieboer K, De Keyser J, Brouns R. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator in a stroke patient treated with dabigatran. Cerebrovasc Dis 2010; 30: 533-534.

49. Matute MC, Guillan M, Garcia-Caldentey J, et al. Thrombolysis treatment for acute ischaemic stroke in a patient on treatment with dabigatran. Thromb Haemost 2011; 106: 178-179

50. Naranjo IC, Portilla-Cuenca JC, Caballero PEJ, et al. Fatal Intracerebral Hemorrhage Associated with Administration of Recombinant Tissue Plasminogen Activator in a Stroke Patient on Treatment with Dabigatran. Cerebrovasc Dis 2011; 32: 614-615.

51. Dempfle CE, Hennerici MG. Fibrinolytic Treatment of Acute Ischemic Stroke for Patients on New Oral Anticoagulant Drugs. Cerebrovasc Dis 2011; 32: 616-619.

52. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124: 1573-1579.

53. Marlu R, Hodaj E, Paris A, et al. Effect of nonspecific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran , rivaroxaban. A randomised crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108: 217-224.

54. Tripodi A. Measuring the anticoagulant effect of direct factor Xa inhibitors. Is the anti-Xa assay preferable to the prothrombin time test? Thromb Haemost 2011; 105: 735-736.

55. Barrett YC, Wang Z, Frost C, Shenker A. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010; 104: 1263-1271.

56. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al.; ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883-891.

57. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. Gguidelines: 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33(21): 2719-2747.

58. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al.; AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817.

59. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al.; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-992.

60. Rybinnik I, Mullen MT, Messe S, Kasner SE, Cucchiara B. Treatment of Acute Stroke in Patients on Dabigatran: A Survey of US Stroke Specialists. J Stroke Cerebrovasc Dis 2013; S1052-3057(12)00410-7.

Komentarz

Dr n. med. Jarosław Pniewski, Oddział Neurologiczny, Szpital Czerniakowski, Warszawa

Leczenie fibrynolityczne udaru mózgu stało się już w naszej praktyce codziennością. Znamy dobrze jego zalety i zagrożenia. Oczywiście nadal dyskutuje się (i zapewne będzie się dyskutowało), jak rygorystycznie należy podchodzić do formalnych wskazań i przeciwwskazań do jego stosowania. Jeszcze niedawno przeciwwskazanie stanowił wiek powyżej 80 lat, a okno czasowe wynosiło 3 godziny. Dzisiaj możemy rozpocząć leczenie w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru, a podeszły wiek przestał być (także z formalnego punktu widzenia) istotnym przeciwwskazaniem. Badania udowodniły, że chociaż u osób powyżej 80 roku życia ryzyko wystąpienia powikłań jest istotnie większe w porównaniu z osobami młodszymi, to sama choroba w tym wieku także przebiega często w sposób niekorzystny. W tej sytuacji zastosowanie leczenia fibrynolitycznego także w tej grupie daje istotną szansę na poprawę stanu.

U części pacjentów do udaru dochodzi w trakcie leczenia przeciwkrzepliwego. Do niedawna ustalenie wskazań i przeciwwskazań do leczenia fibrynolitycznego w tej grupie chorych było względnie jasno określone. Skuteczność stosowania leków doustnych (antagoniści witaminy K: acenokumarol, warfaryna czy też praktycznie niestosowany w Polsce fenprokumon) można było łatwo oznaczyć laboratoryjnie (INR), co zdecydowanie ułatwiało podjęcie decyzji o rozpoczęciu leczenia. Podobnie łatwo można określić skuteczność działania przeciwkrzepliwego heparyny i jej pochodnych (aPTT). Wprowadzenie do praktyki klinicznej nowych doustnych leków przeciwkrzepliwych zmieniło tę sytuację. Leki te są zdecydowanie wygodniejsze w stosowaniu, ponieważ nie wymagają w czasie leczenia kontroli parametrów krzepnięcia. Jednak jest to także ich wada – powszechnie stosowane testy oceniające krzepnięcie nie dają wiarygodnej odpowiedzi na temat ich rzeczywistej aktywności, a nawet tego, czy leki te są w rzeczywistości stosowane przez chorego. Tak jak w przypadku wszystkich nowych leków, mamy mało danych klinicznych dotyczących interakcji tych środków z innymi, w tym także nie mamy doświadczenia, czy stosowanie leczenia fibrynolitycznego u chorych leczonych „nowymi” doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi jest bezpieczne. Pytania te nie są czysto teoretyczne, ponieważ grupa osób przyjmujących leki z tej grupy rośnie i będzie rosła (coraz bardziej rozszerzają się wskazania do takiego, zdecydowanie wygodniejszego w porównaniu do antagonistów witaminy K, leczenia, a cena leków staje się coraz bardziej dostępna).

Prezentowany artykuł autorstwa dr Diany Paszkiewicz-Woźniak dotyczy właśnie tego problemu. Autorka szczegółowo przeanalizowała dostępne piśmiennictwo dotyczące leczenia trombolitycznego u pacjentów z udarem mózgu leczonych przeciwkrzepliwie i przejrzyście przedstawiła obecny stan wiedzy w tym zakresie. Jak Państwo zobaczą, w piśmiennictwie jest już sporo danych na ten temat. Myślę, że po lekturze tego bardzo ciekawego artykułu łatwiej nam będzie podejmować decyzje, które umożliwią nam skuteczne i w miarę bezpieczne leczenie także tej grupy chorych z udarem mózgu.

Do góry