Dostęp Otwarty

Choroby naczyniowe

Redaktor działu: dr n. med. Jarosław Pniewski, Oddział Neurologiczny, Szpital Czerniakowski, Warszawa

Leczenie trombolityczne udaru niedokrwiennego mózgu – rozszerzenie wskazań

Anna Członkowska

II Klinika Neurologii, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Anna Członkowska II Klinika Neurologii, Instytut Psychiatrii i Neurologii ul. Sobieskiego 9, 02-957 Warszawa

Neurologia po Dyplomie 2013; 8 (5): 6-13

Wprowadzenie

Mimo że w ostatnich kilkudziesięciu latach wzrosło na świecie zainteresowanie problematyką chorób naczyniowych mózgu, w tym udarem mózgu, choroby te stanowią główną przyczynę zgonów. Rocznie na świecie u 15 milionów osób dochodzi do udaru mózgu, a około 30% z nich umiera w ciągu roku. Ponadto na świecie żyje około 30 milionów ludzi po udarze, z których znaczna część jest niesprawna i wymaga pomocy.1,2

Za wysoką umieralność odpowiedzialne są trzy czynniki: zapadalność, wczesna śmiertelność po zachorowaniu i śmiertelność późna w wyniku następstw choroby. Globalny spadek umieralności z powodu udaru obserwowany w ostatnich dziesięcioleciach spowodowany był lepszą kontrolą czynników ryzyka udaru, a stąd mniejszą zapadalnością na udar. Kraje uprzemysłowione już od lat 60. ubiegłego wieku prowadziły szeroko zakrojone akcje profilaktyki chorób naczyniowych. Nie możemy się jednak spodziewać dużych zmian w zakresie zapadalności. Wprawdzie lepiej są kontrolowane najważniejsze modyfikowalne czynniki ryzyka udaru, takie jak nadciśnienie, zaburzenia lipidowe, cukrzyca, zmniejsza się także częstość palenia tytoniu, ale najważniejszy czynnik ryzyka – wiek – nie podlega modyfikacji.3 Populacja ludzi starszych rośnie, jednak kontrolując czynniki ryzyka udaru możemy spodziewać późniejszego zachorowania. Wykazano też, że u osób starszych z prawidłowo leczonym nadciśnieniem, cukrzycą czy migotaniem przedsionków udar mózgu przebiega łagodniej niż u osób, u których te choroby nie były leczone. Ich rokowanie jest lepsze nie tylko w odniesieniu do przeżycia, ale i też następstw udaru (niesprawność, powikłania). W ostatnich dziesięcioleciach zaobserwowano też spadek wczesnej, tj. 30-dniowej, śmiertelności z powodu udaru. Ma na to wpływ zmiana podejścia do postępowania w udarze mózgu.

Największy wpływ na spadek śmiertelności ma leczenie w oddziałach udarowych, które propagowane jest od lat 80. ubiegłego stulecia. Wykazano, że otoczenie chorego wczesną ogólnomedyczną opieką, w tym rehabilitacją, zmniejsza śmiertelność, częstość występowania powikłań i poprawia funkcjonowanie chorych. Mimo że wydaje się to proste, standard leczenia w oddziale udarowym jest stale dyskutowanym problemem, a kompleksowe ogólnomedyczne leczenie osób z udarem jest złożone.4,5

Z leczenia farmakologicznego ukierunkowanego na chorych z udarem mamy niewiele do zaoferowania. W latach 90. ubiegłego wieku na podstawie badania IST wykazano, że kwas acetylosalicylowy podany w ciągu 48 godzin od wystąpienia udaru niedokrwiennego zmniejsza śmiertelność i niesprawność poudarową w okresie 6 miesięcy od udaru, co związane jest głównie ze zmniejszeniem wczesnych nawrotów choroby. Mimo że wpływ kwasu acetylosalicylowego jest nieduży (na 1000 chorych zgonu lub niesprawności można uniknąć u 13), jego podawanie jest standardem postępowania w udarze niedokrwiennym.6-8

W ciągu ostatnich 20-30 lat przeprowadzono wiele badań klinicznych z użyciem leków neuroprotekcyjnych (np. inhibitory wolnych rodników, inhibitory kanałów potasowych, inhibitory tlenku azotu, inhibitory aminokwasów pobudzających i innych), ale żaden z tych związków nie okazał się skuteczny i nie jest zalecany.7,8 Badania kliniczne również pokazały, że powszechnie stosowane w udarze do lat 90. ubiegłego wieku leki, jak kortykosteroidy, przeciwobrzękowe, piracetam, hemodylucja, heparyna są nieskuteczne i nie powinny być podawane.7

Bariery w stosowaniu leczenia trombolitycznego

Prawdziwym osiągnięciem było wykazanie skuteczności i bezpieczeństwa rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA, alteplaza).9 Lek ten został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie do leczenia udaru niedokrwiennego już w 1996 r. (w Europie, w tym w Polsce, w 2002 r.). Od tego czasu stosowanie rt-PA jest standardem, chociaż wprowadzenie tego skutecznego leczenia jest trudne. Kryteria włączenia i wyłączenia wynikające z tego pierwszego badania były bardzo restrykcyjne. Obawa przed powikłaniami krwotocznymi i brak przygotowania organizacyjnego sprawiają, że leczenie do tej pory nie jest powszechne i w dużej mierze zależy od doświadczenia ośrodka leczącego,5 wyszkolenia personelu i organizacji pracy w oddziale. Jako główne przeszkody w stosowaniu leku przyjmuje się:

  • nierozpoznanie objawów udaru lub zwlekanie z poszukiwaniem pomocy medycznej,
  • kontakt z lekarzem pierwszego kontaktu, zamiast wezwanie pogotowia ratunkowego lub zgłoszenie się do szpitala,
  • wstępne zakwalifikowanie przez służby medyczne zgłoszenia jako tzw. stan nienagły,
  • opóźnienia związane z koniecznością wykonania badania obrazowego mózgu,
  • nieefektywną logistykę wewnątrzszpitalną,
  • brak przekonania lekarza o skuteczności leczenia i obawę przed powikłaniami krwotocznymi.

Uważa się, że ponad 10% chorych z udarem powinno otrzymywać leczenie trombolityczne, jednak w większości państw taki ideał jest trudny do osiągnięcia. Są regiony i szpitale, w których leczenie trombolityczne jest stosowane nawet u 20 lub więcej procent chorych, ale jednocześnie wiele szpitali nie może osiągnąć nawet 5% pułapu.5

Leczenie trombolityczne w Polsce

W Polsce rt-PA jest stosowany od 2003 roku. Do 2008 roku był dostępny tylko w ramach Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Chorób Sercowo-Naczyniowych (POLKARD). Był wówczas przydzielany tylko ośrodkom posiadającym oddziały udarowe i zgłaszającym chęć prowadzenia takiego leczenia. Zwykle zgłaszało się około 50 oddziałów, z których połowa nie wypełniała w całości kontraktu. Łącznie w tych latach za pomocą rt-PA leczono 1121 chorych. Od 2009 roku leczenie jest finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ), a liczba leczonych stale się zwiększa. W 2009 roku w całym kraju leczono 1090 chorych (1,8% wszystkich pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu), podczas gdy w 2011 r. – 2,7% (3,3% leczonych w oddziałach udarowych), a w 2012 r. – 3,7% (4,4% w oddziałach udarowych) (dane uzyskane z NFZ i pozycji 10 piśmiennictwa). Sytuacja się poprawia, ale stanowczo za wolno. Ze 171 oddziałów udarowych w 2012 r. w 21 w ogóle nie stosowano leczenia trombolitycznego, w 48 (30%) rt-PA podawano u mniej niż 2,5% chorych. Stosunkowo duża średnia krajowa zależy głównie od najaktywniejszych oddziałów, w których leczy się ponad 10% chorych (15 oddziałów udarowych). Mimo dużej liczby oddziałów udarowych nadal 20% udarów leczonych jest w innych miejscach (głównie oddziały chorób wewnętrznych i neurologiczne bez pododdziałów udarowych).

Jeżeli leczenie trombolityczne jest uznanym standardem, to powinno być dostępne dla wszystkich chorych przyjmowanych do oddziału udarowego i spełniających kryteria terapii. Trudno powiedzieć, dlaczego jeszcze nie udaje się osiągnąć w całym kraju pułapu leczenia 10% chorych. NFZ finansuje leczenie udarów w oddziałach udarowych na podstawie deklaracji dyrektorów i konsultantów wojewódzkich, że oddział funkcjonuje przez 24 godziny na dobę i 7 dni w tygodniu oraz jest przygotowany do leczenia trombolitycznego (ma odpowiednio wyszkolony personel, dostęp do tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego oraz laboratorium analityczne). Zatem oddziały udarowe, które nie leczą trombolitycznie lub robią to rzadko powinny ulec likwidacji albo być słabiej finansowane.

Rzadkie stosowanie leczenia trombolitycznego wynika chyba głównie z opieszałości i niezdawania sobie sprawy, że niepodjęcie leczenia trombolitycznego u pacjentów spełniających kryteria włączenia przy braku przeciwwskazań do podania rt-PA, jest, w świetle wyników badań klinicznych i oficjalnych zaleceń leczenia udaru niedokrwiennego, błędem lekarskim.7,8 Leczenie trombolitycze wymaga mobilizacji zespołu, a więc szybkiego zbadania pacjenta, niezwłocznego wykonania i oceny badania obrazowego głowy, szybkiego przeprowadzenia badań laboratoryjnych (w praktyce przed rozpoczęciem leczenia za pomocą rt-PA należy oznaczyć stężenie glukozy i wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego [INR], jeżeli nie wiemy, czy chory przyjmował doustny antykoagulant) oraz jak najszybszego podjęcia decyzji o leczeniu (kryteria kwalifikacji do leczenia należy znać na pamięć!). Czas od przyjazdu chorego do szpitala do rozpoczęcia leczenia nie powinien być dłuższy niż 45 minut, a należy walczyć o to, aby był jeszcze krótszy.5 Wielu ordynatorów tłumaczy się, że chorzy docierają do szpitala już po zamknięciu tzw. okna terapeutycznego. Jak jednak wytłumaczyć różną częstość stosowania leczenia trombolitycznego w różnych oddziałach w tym samym mieście? Dla osób często stosujących leczenie trombolityczne jest oczywiste, że bez zaangażowania zespołu i zmian w organizacji pracy nie da się wprowadzić takiej terapii. Organizację pracy w oddziałach udarowych i postępowanie przedszpitalne omówiono w Wytycznych Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego (PTN).8

Kryteria kwalifikacji do leczenia trombolitycznego

Small 36808

Tabela 1. Kryteria kwalifikacji do leczenia trombolitycznego Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego11

Jak już wspominałam poprzednio kryteria leczenia oparte są głównie na kryteriach pierwszego badania z 1995 roku,9 a lista przeciwwskazań jest długa.9 Jednak w miarę dalszych doświadczeń zdobywanych w trakcie badań klinicznych i przez analizę danych zawartych w rejestrach klinicznych, niektóre wskazania i przeciwwskazania zostały złagodzone i podjęcie decyzji zależy głównie od lekarza i wyważenia przez niego korzyści i ryzyka z leczenia trombolitycznego. Najbardziej aktualne zalecenia Sekcji Chorób Naczyniowych PTN ukazały się niedawno w Neurologii i Neurochirurgii Polskiej11 i polecam dokładne zapoznanie się z nimi. Niektóre przeciwwskazania uznano za względne, chociaż znajdują się w dokumentach rejestracyjnych (tab. 1). Niektóre zmiany, które nastąpiły od czasu ogłoszenia pierwszych wyników badania omówię poniżej.

Klasyczne zalecenia podawały, że udar mózgu można leczyć trombolitycznie tylko u osób do 80 roku życia, nie powinno się leczyć chorych z niewielkim (poniżej 4 punktów w skali NIHSS [National Institute of Health Stroke Scale]) lub ciężkim udarem niedokrwiennym (powyżej 25 punktów w skali NIHSS) i oczywiście nie później niż w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów. Były to najpoważniejsze przeciwwskazania, które ograniczały liczbę chorych kwalifikowanych do leczenia do 10% przyjmowanych do przeciętnego oddziału udarowego.12 Zagadnienie okna terapeutycznego zostało częściowo rozwiązane po opublikowaniu wyników badania ECASS-3,13 w którym wykazano bezpieczeństwo i skuteczność leczenia do 4,5 godziny i z takimi zaleceniami rejestracyjnymi i wytycznymi towarzystw naukowych (np. European Stroke Organisation, ESO)14 leczeni są obecnie chorzy w większości krajów. Zostało to uwzględnione w dokumentach rejestracyjnych w Europie, ale w Stanach Zjednoczonych jednak nadal obowiązuje 3-godzinne okno terapeutyczne.8

Rozszerzenie wskazań do leczenia rt-PA – wyniki badania IST-3

W celu wyjaśnienia, czy te najważniejsze wyżej wymienione przeciwwskazania są słuszne na początku obecnego stulecia zaprojektowano badanie IST-3, którego wyniki ukazały się w 2012 roku.15 Badanie IST-3 było inicjatywą akademicką, a zatem nie było sponsorowane przez firmę produkującą lek. Głównym celem badania było ustalenie, czy rt-PA stosowany w dawce 0,9 mg/kg mc. (10% podane w szybkim wstrzyknięciu i.v., a pozostałe 90% we wlewie i.v. przez godzinę) przynosi korzyści kliniczne do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru. Dodatkowo postanowiono ocenić, czy leczenie za pomocą rt-PA przynosi również korzyści pacjentom w wieku ponad 80 lat oraz osobom z niewielkim lub bardzo nasilonym zespołem neurologicznym. Głównym punktem końcowym badania, w którym stosowano rozszerzone wskazania do leczenia rt-PA, było odzyskanie samodzielności zdefiniowanej jako 0-2 punkty w skali Oxford Handicap Score (odpowiednik zmodyfikowanej skali Rankina). Według szacunku dokonanego na materiale II Kliniki Neurologii Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie poszerzenie wskazań do stosowania rt-PA może zwiększyć odsetek chorych otrzymujących leczenie trombolityczne do 23% (tzn. o 14 punktów procentowych więcej niż w przypadku 3-godzinnego okna terapeutycznego i o 9 punktów procentowych więcej niż stosując okno 4,5 godziny).12

W badaniu IST-3 uczestniczyło 3035 chorych z 156 oddziałów udarowych w 12 krajach. Polskę reprezentowało 9 ośrodków udarowych, w których włączono do badania łącznie 347 chorych (drugie miejsce wśród wszystkich krajów uczestniczących w badaniu). W całym badaniu u 32,2% chorych leczenie wdrożono w oknie terapeutycznym 4,5-6 godzin, 53,3% chorych miało powyżej 80 lat, 15% wykazywało deficyt neurologiczny oceniony na mniej niż 6 punktów w skali NIHSS (najczęściej obecnie stosowanej w ocenie nasilenia objawów neurologicznych u pacjentów z udarem), a 13,8% chorych uzyskało powyżej 20 punktów w tej skali.