Wyniki badania okazały się pozytywne. Mimo że w pierwszych 7 dniach od udaru wśród leczonych rt-PA odsetek zgonów był większy (11 vs 7%), podobnie jak wczesnych objawowych krwotoków wewnątrzczaszkowych (7 vs 1%), ale po 6 miesiącach od randomizacji odsetek pacjentów, którzy przeżyli udar i byli samodzielni wynosił 37% wśród leczonych rt-PA i 35% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej rt-PA). Szansa uzyskania lepszej sprawności wzrosła o 27% (iloraz szans [OR] 1,27, 95% przedział ufnośći [PU] 1,10-1,47) w okresie 6 miesięcy od leczenia, a liczba zgonów była zbliżona w obu grupach.

Osoby w wieku ponad 80 lat odniosły nawet większą korzyść w odniesieniu do ustępowania niesprawności niż pacjenci w wieku do 80 lat (p <0,027). Odnotowano również większe korzyści z leczenia wśród chorych z bardziej nasilonym deficytem neurologicznym (p=0,003). Ponadto wykazano korzystny wpływ leczenia u pacjentów z niewielkimi objawami neurologicznymi i tych, u których przed leczeniem stwierdzono już niewielkie zmiany niedokrwienne w obrazie TK mózgu.

Wyniki badania IST-3 zostały włączone do metaanalizy badań, w których chorzy leczeni byli w oknie terapeutycznym do 6 godzin.¹⁶ Uwzględniono w niej dane 7012 chorych uczestniczących w 12 badaniach (w tym badaniu IST-3). Wyniki metaanalizy potwierdziły znany od dawna fakt, że im wcześniej rozpoczniemy leczenie, tym efekt kliniczny będzie lepszy. Wdrożenie leczenia w ciągu 90 minut od pierwszych objawów daje szanse na pełne odzyskanie sprawności u 1 na 4 chorych, w ciągu 3 godzin – u 1 na 9 leczonych, w oknie do 4,5 godziny – 1 na 14, ale podając rt-PA do 6 godzin efekt ten można uzyskać u 1 na 24 leczonych. Autorzy metaanalizy potwierdzili też, że im dłuższy czas od zachorowania, tym większe jest ryzyko ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego oraz mniejsza szansa na poprawę. I o tym musi pamiętać każdy (lekarz, pielęgniarka, ratownik, rejestratorka, potencjalny pacjent i jego rodzina): udar mózgu jest stanem nagłym i podobnie jak zawał serca wymaga natychmiastowej interwencji.

Jak wyniki badania IST-3 i metaanalizy 12 badań klinicznych przełożą się na codzienną praktykę? Na pewno śmielej będziemy leczyć chorych starszych. W Polsce nie stanowi to problemu, ponieważ rejestracja leku w naszym kraju pozwala od 2010 roku na leczenie osób powyżej 80 r.ż., ale nie jest to standardem we wszystkich krajach i nie miało dotychczas uzasadnienia w wynikach randomizowanych badań klinicznych. Łagodniej będziemy patrzeć na leczenie tzw. lekkich i ciężkich udarów. Zachowując zdrowy rozsądek, możemy zaryzykować leczenie do 6 godzin. Takich stanów nie jest wiele, ale zdarzają się chorzy przyjmowani do szpitala po upływie 4,5 godziny od początku udaru, którzy do chwili jego wystąpienia byli zupełnie sprawni, przy przyjęciu do szpitala wykazują duży deficyt neurologiczny, a równocześnie nie mają zmian w badaniu TK lub są one niewielkie. Warto w takiej sytuacji zaryzykować leczenie trombolityczne, bo w przeciwnym razie taka osoba (zwłaszcza starsza) nie ma szansy na odzyskanie sprawności, a ryzyko zgonu bez leczenia jest bardzo duże – dajemy choremu możliwość osiągnięcia korzyści. Na pewno przy podejmowaniu decyzji o leczeniu po upływie 4,5 godziny trzeba oprzeć się na własnym doświadczeniu i przeanalizować dokładnie ryzyko i korzyści. Badanie IST-3 nie potwierdziło przewagi leczenia rt-PA nad brakiem takiego leczenia w oknie terapeutycznym 4,5-6 godzin, ale nie wykazało też gorszego efektu klinicznego lub częstszych działań niepożądanych w tym przedziale czasowym. Nie można zatem wykluczyć korzyści przynajmniej u części chorych. Z pewnością uzasadnione jest prowadzenie dalszych badań nad leczeniem trombolitycznym stosowanym po upływie 4,5 godzin od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego.

Leczenie trombolityczne w szczególnych sytuacjach klinicznych

Tabela 2. Leczenie nadciśnienia tętniczego w udarze niedokrwiennym mózgu

Spośród tzw. względnych przeciwwskazań warto zwrócić uwagę na leczenie chorych z szybko poprawiającym się stanem neurologicznym. Często chorzy przyjmowani są do szpitala z nasilonymi objawami neurologicznymi, ale już w trakcie badań przygotowawczych do wdrożenia leczenia trombolitycznego stan ich ulega znacznej poprawie. Klasycznie trzeba odstąpić od leczenia. Z drugiej strony doświadczony lekarz wie, że wkrótce stan chorego może ulec pogorszeniu, a okno terapeutyczne zamknięciu. Więc może warto leczyć.

Klasyczne przeciwwskazania obejmują również chorych z ciśnieniem krwi powyżej 185/110 mm Hg. Z tym problemem już od wielu lat staramy się sobie radzić. Należy w każdym przypadku wyższego ciśnienia podjąć próbę jego obniżenia według wskazówek podanych w tabeli 2. Po obniżeniu ciśnienia do wartości pozwalających na rozpoczęcie leczenia, należy odczekać około 15 minut, aby sprawdzić czy nie dojdzie do powtórnego wzrostu ciśnienia. Pacjent, któremu obniżono ciśnienie przed leczeniem wymaga ścisłego monitorowania w trakcie leczenia i przez następne 24 godziny.

Rangę względnego przeciwwskazania uzyskało wystąpienie napadu padaczkowego i niepewność, czy stwierdzany niedowład nie jest objawem stanu ponapadowego, a nie udaru. Tu też decyduje dokładny wywiad i doświadczenie lekarza. Do napadów padaczkowych w okresie okołoudarowym dochodzi stosunkowo rzadko, a niedowład po napadzie też nie jest zjawiskiem częstym. Z dokładnego wywiadu możemy się dowiedzieć, czy pierwszym objawem był napad czy osłabienie kończyn. Jeżeli w badaniu tomografii komputerowej znajdziemy świeże zmiany sugerujące niedokrwienie, to decyzja jest ułatwiona.

Jednym z przeciwwskazań jest przebyte uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego. Doświadczony lekarz może traktować to przeciwwskazanie jako względne i uzależnić decyzję od wywiadu: mały niepowikłany krwotokiem uraz mózgu nie jest przeciwwskazaniem. Również przebyty w przeszłości samoistny krwotok domózgowy lub przebyty krwotok podpajeczynówkowy z zaklipsowanym przed laty tętniakiem też nie są bezwzględnymi wskazaniami odstąpienia od leczenia. Podobnie jak niemy klinicznie niewielki, przypadkowo stwierdzony tętniak.¹⁷ Przypadki te należy rozważać indywidualnie i zadać pytanie, co zyskujemy, a co tracimy nie podejmując leczenia.

W klasycznych przeciwwskazaniach jest też punkt dotyczący przebytego w ciągu ostatnich 3 miesięcy udaru mózgu, co oczywiście związane jest z ryzykiem wczesnego ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego. Niedokrwienie nie tylko uszkadza komórki nerwowe i glej, ale także naczynia. Im dłużej trwa niedokrwienie, tym uszkodzenie jest większe. Reperfuzja może wywołać krwotok. Jest to oczywiste. Trzeba jednak pamiętać, że przebyty udar nie zawsze powoduje duże zmiany – jeżeli ognisko było małe, to nawet jeśli nie minęły 3 miesiące – warto zaryzykować. Opisy takich przypadków niedawno publikowano w czasopiśmie Stroke.¹⁸

Mało jest również informacji, czy dawno przebyty udar związany jest z większym ryzykiem krwotoku i gorszymi wynikami leczenia. W badaniach prowadzonych w II Klinice Neurologicznej IPiN oceniano wpływ niemych zmian niedokrwiennych (udarów) na wyniki leczenia trombolitycznego. W grupie 175 chorych, którzy otrzymali leczenie trombolityczne, aż u 47% stwierdzono nieme kliniczne ogniska niedokrwienne. Ich obecność nie zwiększała ryzyka transformacji krwotocznej nowego ogniska niedokrwiennego (OR 1,53, 95% PU 0,61-3,86), zgonu w ciągu 6 miesięcy (OR 1,86, 95% PU 0,75-4,65) oraz zgonu i niesprawności (OR 1,40, 95% PU 0,65-3,00).¹⁹

Rycina 1. Wpływ przebytego udaru na odzyskanie sprawności po udarze w zmodyfikowanej skali Rankina (mRS).

Rycina 2. Stopień niesprawności po leczeniu trombolitycznym w zależności od niesprawności przed leczeniem.

W ostatnich analizach prowadzonych w ośrodku autorki w grupie 8729 chorych zarejestrowanych w rejestrze SITS²⁰ oceniano wpływ uprzednio przebytego udaru na rokowanie u chorych leczonych trombolitycznie. U 14% chorych w tej grupie wywiad w kierunku przebytego udaru mózgu był dodatni, przy czym u 12% incydent ten wystąpił w okresie powyżej 3 miesięcy, a u 2% – poniżej 3 miesięcy od obecnego udaru. Przebyty udar nie wiązał się z większym ryzykiem wystąpienia objawowego ukrwotocznienia ogniska, ale ryzyko zgonu było większe o 25% w porównaniu z osobami bez udaru w wywiadzie. Ciekawe, że właśnie w podgrupie poniżej 3 miesięcy wyniki leczenia były zbliżone do grupy bez udaru. Oczywiście należy pamiętać, że w rejestrze zawsze znajdują się wyselekcjonowani chorzy i do leczenia byli włączani chorzy z niewielkim ogniskiem po uprzednim udarze lub nawet bez zmian w OUN. Rycina 1 przedstawia stan niesprawności chorych leczonych w przypadku udaru nawrotowego (Karlińki i wsp. – w przygotowaniu).

Również na podstawie rejestru SITS członkowie zespołu autorki przeprowadzili analizę wpływu niesprawności przed udarem na rokowanie po leczeniu rt-PA. Wiemy, że niesprawność przed udarem była najczęściej przeciwwskazaniem do leczenia w badaniach klinicznych. Spośród 7250 chorych przed udarem 82% miało 0 punktów w skali mRS, 11% – 1 punkt, 4% – 2 punkty, a 2% – ≥3. Leczenie w grupie z niesprawnością nie wiązało się z większym ryzykiem objawowego ukrwotocznienia ogniska, ale wiązało się ze zwiększonym o 30% ryzykiem zgonu. Jednak u 30% leczonych obserwowano po 3 miesiącach powrót do niesprawności przed udarem (ryc. 2). W grupie tej oczywiście nie możemy spodziewać się poprawy w stosunku do stanu przed udarem (Karlińki i wsp. – w przygotowaniu).

Podsumowanie

Na zakończenie chciałabym podkreślić, że doświadczenie w leczeniu zdobywa się samemu, ale powinno ono być weryfikowane. Temu służą między innymi rejestry. Analiza rejestrów pozwala ocenić bezpieczeństwo i wyniki leczenia w codziennej praktyce, w której dość często odstępujemy od ścisłych wytycznych. Przykładem szeroko zakrojonego rejestru jest już wspomniany powyżej rejestr Safe Implementation of Thrombolysis for Stroke (SITS).²⁰ Rejestr ten umożliwia ocenę wyników leczenia wszystkich leczonych w danym regionie lub kraju, również w poszczególnych szpitalach, z uwzględnieniem jakości leczenia i ryzyka związanego z odstępstwami od podstawowych wskazań.^21-23 Zachęcamy wszystkich stosujących leczenie trombolityczne do uczestnictwa w rejestrze SITS. Niestety w Polsce (w przeciwieństwie np. do Czech czy Estonii) tylko 25% ośrodków prowadzących leczenie za pomocą rt-PA bierze w nim udział. Zainteresowani mogą uzyskać dodatkowe informacje na stronie internetowej rejestru SITS (https://sitsinternational.org) lub bezpośrednio od dr. Adama Kobayashi (akobayas@ipin.edu.pl).