Dostęp Otwarty

Neuroinfekcje

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med Joanna Zajkowska, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji UM, Białystok

Limbiczne zapalenie mózgu wywołane przez wirusa HHV-6

Piotr Czupryna, Joanna Zajkowska

Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

Adres do korespondencji: dr n. med. Piotr Czupryna Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytet Medyczny w Białymstoku ul. Żurawia 14 blok E 15-540 Białystok

e-mail: avalon-5@wp.pl

Neurologia po Dyplomie 2014; 9 (2): 27-30

Wprowadzenie

Limbiczne zapalenie mózgu (limbic encephalitis, LE) jest kliniczno-patologicznym zespołem objawów, najczęściej obejmującym zaburzenia poznawcze, napady ogniskowe z zaburzeniami świadomości lub uogólnione napady padaczkowe i zaburzenia psychiczne. LE ma zróżnicowaną etiologię i może towarzyszyć chorobom układowym, być objawem zespołów paranowotworowych lub chorób zakaźnych. Jedną z najczęstszych przyczyn infekcyjnych LE jest pierwotne zakażenie lub reaktywacja wirusów z rodziny Herpesvridae.1,2

Etiologia

W rodzinie Herpesviridae wyróżniamy 8 typów: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV, CMV, HHV-6, HHV-7, HHV-8. Większość wirusów z tej rodziny cechuje się neurotropizmem i w określonych warunkach może prowadzić do powstania zmian zapalnych w OUN. O ile powszechna jest wiedza na temat patomechanizmu i objawów klinicznych zapalenia mózgu wywoływanego np. przez HSV-1 i HSV-2, to później odkryte wirusy, taki jak HHV-6 są znacznie mniej znane. Wirus HHV-6 po raz pierwszy został wyizolowany w 1986 roku z krwi obwodowej pacjentów z chorobą limfoproliferacyjną.3 Wyróżnia się 2 podtypy HHV6: A i B.4 Rezerwuarem wirusa jest człowiek – chory, ozdrowieniec lub zdrowy. Materiałem zakaźnym jest ślina. Obecność wirusa stwierdzano też w wydzielinie szyjki macicy, co wskazuje na możliwość zakażeń okołoporodowych.

Epidemiologia

Zakażenia HHV-6 są powszechne i dochodzi do nich najczęściej we wczesnym dzieciństwie (między 6 a 24 miesiącem życia) przez kontakt z rodzicami.5 Prawie 70-90% dzieci do 2 roku życia i niemal 100% dorosłych przebyło zakażenie tym wirusem. Wyjątkiem są tu niektóre kraje (np. Maroko), w których jedynie u 20% populacji wykrywa się przeciwciała przeciwko HHV-6.6

Patofizjologia

Jedynym znanym receptorem wirusa HHV-6 jest białko przezbłonowe CD46 powszechnie występujące w ludzkim organizmie.7 W związku z tym wirus może atakować wiele różnych komórek, w tym komórki ośrodkowego układu nerwowego. Po zakażeniu pierwotnym wirus pozostaje w tkankach w postaci latentnej. Obecność DNA HHV-6 stwierdzano m.in. w limfocytach, komórkach śródbłonka, komórkach progenitorowych szpiku, skórze, śledzionie, płucach, sercu, nerkach, nadnerczach, przełyku, jelicie, wątrobie, przy czym HHV-6A dominował w skórze.8

Niektóre badania wskazują, że HHV-6 może odgrywać rolę w patogenezie niektórych chorób, takich jak ostra niewydolność wątroby, zespół przewlekłego zmęczenia, nowotwory.9-12

Część badaczy twierdzi, że HHV-6 bierze udział w rozwoju stwardnienia rozsianego. Udowodniono, że wirus może wnikać do oligodendrocytów i komórek prekursorowych gleju i zaburzać ich prawidłowe różnicowanie. Ponadto mRNA HHV-6 wykryto w krwi 16 ze 105 chorych z rzutowo-remisyjną postacią SM, a także stwierdzono, że liczba kopii wirusa rosła w czasie zaostrzeń choroby.13,14 Inne badania nie potwierdzają jednak związku HHV-6 z rozwojem SM.15-17

Niewiele wiadomo o mechanizmie wnikania wirusa do OUN. Uważa się, że HHV-6B przedostaje się do mózgu i wywołuje przewlekłe zakażenie bezpośrednio po zakażeniu pierwotnym.18,19 Niektóre doniesienia sugerują, że HHV-6A może mieć zdolność do zakażania wyspecjalizowanych komórek glejowych zlokalizowanych w jamie nosowej i wnikania do OUN drogą nerwu węchowego.18,20

Istnieje kilka patomechanizmów, na drodze których wirus może wywoływać zmiany zapalne w OUN:18

  • mimikra molekuarna – podobieństwo antygenowe między wirusem a białkami występującymi w OUN może prowokować reakcje autoagresji przez stymulację limfocytów T,
  • wnikanie do komórek nerwowych i indukcja procesu zapalnego – HHV-6A może zakażać astrocyty i indukować ekspresję genów prozapalnych, zwłaszcza jeśli zostały wcześniej poddane działaniu cytokin prozapalnych; w związku z tym HHV-6A może też nasilać odpowiedź zapalną astrocytów u pacjentów z już trwającym zapaleniem OUN,
  • dowiedziono, że HHV-6B może indukować produkcję IFNλ-1 przez przekaźnictwo TLR-9,
  • chemotaksja leukocytów przez ekspresję wirokin – gen U83 wirusa HHV-6B koduje agonistę receptora CCR-2 znajdującego się na monocytach i makrofagach; gen U83 na HHV-6A koduje homologiczne białko mogące się wiązać z wieloma receptorami, w tym CCR-1, CCR-4, CCR-5, CCR-8 znajdującymi się na wielu leukocytach,
  • zakażenie komórek śródbłonka i rekrutacja komórek immunologicznych do OUN – wniknięcie wirusa HHV-6A do komórek śródbłonka może indukować produkcję chemokin prozapalnych, takich jak CCL-5, CCL-2, CXCL-8 i w ten sposób przyciągać leukocyty do bariery krew-mózg; HHV-6 może również stymulować ekspresję białek adhezyjnych, zwiększając przepuszczalność bariery i umożliwiając przenikanie leukocytów,
  • wykorzystanie CD46 – CD46 jest jedynym znanym receptorem zarówno HHV-6A, jak i HHV-6B; białko to pełni funkcję regulatorową, modulując odpowiedź T-komórkową, przez co HHV-6 może stymulować produkcję interleukin prozapalnych,
  • interakcja z innymi czynnikami zakaźnymi – HHV-6 może stymulować działanie odwrotnej transkryptazy endogennych retrowirusów (HERV), co może indukować proces zapalny.

Obraz kliniczny

Zakażenie pierwotne

Objawy zakażenia pierwotnego podtypem A wirusa nie są znane. Przypuszcza się, że wykazuje on wyższy niż podtyp B neurotropizm. HHV-6B najczęściej wywołuje u dzieci tzw. rumień nagły. Okres inkubacji wynosi 5-15 dni. Choroba najczęściej rozpoczyna się gorączką, a następnie na szyi i tułowiu pojawia się plamisto-grudkowa lub rumieniowa wysypka. U starszych dzieci i dorosłych zakażenie pierwotne może przebiegać jako zespół mononukleozopodobny z limfadenopatią lub zapaleniem wątroby. Opisywano również zajęcie przez wirusa OUN z napadami drgawkowymi, a także z ataksją. Najcięższe przypadki zapalenia mózgu związanego z rumieniem nagłym mogą kończyć się zgonem.9,21,22

Po przebyciu zakażenia pierwotnego wirus pozostaje w fazie latencji, najczęściej w śliniankach, monocytach lub komórkach progenitorowych szpiku. W tym okresie zakażenie u osób bez zaburzeń odporności jest najczęściej bezobjawowe.

Reaktywacja – zapalenie mózgu

W stanach obniżonej odporności dochodzi do reaktywacji zakażenia. Do reaktywacji zakażenia HHV-6 dochodzi u 30-70% biorców przeszczepów allogenicznych szpiku, zwykle w ciągu 2-4 tygodni po zabiegu.23-26 U osób z upośledzoną odpornością wirus może wywoływać groźne dla życia objawy – m.in. zapalenie mózgu, supresję szpiku, zapalenie płuc.

Zapalenie mózgu w przebiegu HHV-6 rozwija się najczęściej 2-6 tygodni po przeszczepieniu szpiku. Zwykle pierwszym objawem jest splątanie, a następnie w ciągu kilku dni pojawiają się zaburzenia pamięci, zarówno dotyczące wydarzeń z przeszłości, jak i trudności w zapamiętywaniu nowych zdarzeń. Napady drgawkowe (częściowe i uogólnione) występują u 40-70% chorych. Objawom neurologicznym często nie towarzyszy wzrost temperatury ciała.27,28