Neuroinfekcje
Wścieklizna – niedoceniane zagrożenie
Adam Garkowski,1 Anna Moniuszko2
Wprowadzenie
Wścieklizna (rabies) jest ostrą chorobą zakaźną o dramatycznym przebiegu i niemal 100% śmiertelności, w której dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Choroba zaliczana jest do zoonoz, a jej czynnikiem etiologicznym jest neurotropowy wirus z rodziny Rhabdoviridae i rodzaju Lyssavirus. Materiał genetyczny wirusa stanowi jednoniciowy RNA o ujemnej polarności.1,2 Nazwa choroby wywodzi się od charakterystycznego przebiegu jej najczęstszej postaci klinicznej. Dzięki wprowadzeniu licznych programów zapobiegania wściekliźnie (szczepienia zwierząt domowych i lisów oraz profilaktyki przed- i poekspozycyjnej osób narażonych na zachorowanie) choroba ta rzadko występuje u ludzi na terenie Europy. Nadal jednak powinno się uwzględniać ją w diagnostyce różnicowej zapaleń mózgu o ostrym przebiegu i niewyjaśnionej etiologii u chorych z wywiadem pogryzienia przez zwierzęta czy podróży do krajów, gdzie występuje wścieklizna. Na podstawie różnic antygenowych w obrębie rodzaju Lyssavirus opisano 8 genotypów wirusa. Genotyp 1 obejmuje tzw. klasycznego wirusa wścieklizny, który jest najbardziej rozpowszechniony na świecie oraz szczepy laboratoryjne, służące do produkcji szczepionek.1-3
Epidemiologia
Wścieklizna występuje u ssaków na całym świecie za wyjątkiem Antarktyki i niektórych wysp (Nowa Zelandia, Japonia, niektóre Wyspy Karaibskie).4,5 Mimo ogromnego postępu w zakresie profilaktyki i kontroli wścieklizny liczba zgonów spowodowanych zakażeniem wirusem wścieklizny na świecie jest szacowana na około 26 000-60 000 rocznie.6 Większość zachorowań występuje w krajach rozwijających się strefy tropikalnej i subtropikalnej ze względu na niedostateczną kontrolę wścieklizny u zwierząt udomowionych. Rozróżnia się dwie postacie epidemiczne wścieklizny – tzw. wściekliznę miejską oraz wściekliznę leśną (dziką). Wścieklizna może być przenoszona przez niemal każde zwierzę stałocieplne. W Europie częściej występuje wścieklizna leśna, a głównym rezerwuarem i przenosicielem wirusa jest lis rudy, rzadziej jenoty, łasice, kuny, borsuki i dziki, ale także zwierzęta hodowlane pokąsane przez dzikie zwierzęta. W Ameryce Północnej główną rolę w przenoszeniu choroby na ludzi odgrywają nietoperze, skunksy, lisy i szopy. W Afryce, Azji i Ameryce Południowej dominuje wścieklizna miejska, której rezerwuarem są psy, koty i małpy. Na świecie większość przypadków wścieklizny u ludzi (>90%) jest spowodowana ugryzieniami przez psy. Coraz większe znaczenie w przenoszeniu wścieklizny odgrywają nietoperze.2,4,5,7
W Polsce w latach 1985-2000 nie stwierdzono zachorowań na wściekliznę wśród ludzi, natomiast 2 ostatnie zgony wystąpiły w 2000 i 2002 roku. Pierwszy przypadek dotyczył 59-letniej kobiety z północno-wschodniej Polski ugryzionej w palec przez własnego kota. W drugim przypadku ofiarą choroby był 28-letni mężczyzna z południowej Polski, u którego w wywiadzie brakowało informacji o pogryzieniu przez zwierzę. W żadnym z powyższych przypadków nie zastosowano profilaktyki wścieklizny.8,9
Patogeneza
Do zakażenia wirusem wścieklizny dochodzi najczęściej w wyniku ugryzienia lub kontaktu uszkodzonej skóry ze śliną chorego zwierzęcia. Możliwe jest też zakażenie przez kontakt z nieuszkodzoną błoną śluzową.4,7 Niezwykle groźne są ugryzienia przez nietoperze, które mogą zostać niezauważone ze względu na ich cienkie zęby, a do których może dochodzić w nocy podczas snu.2 Dotychczas nie opisano transmisji wirusa z zakażonej osoby na personel medyczny. Ryzyko zakażenia istnieje podczas skórowania zwierząt.10 Wyjątkowo do zakażenia może dojść po przeszczepieniu rogówki lub narządów litych pobranych od osób z nierozpoznaną wścieklizną.11-13 Opisano także przypadki zachorowania w wyniku ekspozycji na aerozole zawierające duże stężenie wirusa wytwarzane w laboratorium lub występujące w jaskiniach zamieszkanych przez miliony nietoperzy. W tym przypadku do transmisji wirusa dochodzi najprawdopodobniej drogą przezspojówkową lub przez nici węchowe.7,10,14
Okres inkubacji wścieklizny wynosi zazwyczaj 1-3 miesiące, w rzadkich przypadkach od kilku dni do ponad roku. Ugryzienia w okolicę głowy i szyi wiążą się z krótszym okresem wylęgania. Przedłużający się okres inkubacji może sprawiać trudności diagnostyczne, ponieważ pacjent może zapomnieć o pokąsaniu przez zwierzę.7,15 Wirus wścieklizny wykazuje predylekcję do tkanki nerwowej i dociera do OUN drogą obwodowych włókien nerwowych. Po wszczepieniu wirusa zawartego w ślinie do tkanki mięśniowej w wyniku ukąszenia przez chore zwierzę dochodzi do jego połączenia z błoną komórkową komórki mięśniowej i wniknięcia do jej wnętrzna na drodze endocytozy. Po tym następuje wstępna miejscowa replikacja wirusa w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych. Następnie, po kilku lub kilkunastu godzinach, dochodzi do połączenia się wirusa z receptorem nikotynowym dla acetylocholiny na błonie postsynaptycznej płytki nerwowo-mięśniowej i wniknięcia do aksonu. W kolejnym etapie wirus wścieklizny wędruje do rdzenia kręgowego lub pnia mózgu drogą szybkiego wstecznego transportu aksonalnego z prędkością 50-100 mm/dobę. Nie stwierdzono, aby wirus przenosił się drogą krwionośną. Po dotarciu do rdzenia kręgowego wirus wnika i replikuje w zwojach korzeni grzbietowych oraz komórkach rogów przednich rdzenia kręgowego.1,7,10,16,17 Po dotarciu do istoty szarej mózgu wirus ulega nasilonej replikacji, po czym rozprzestrzenia się po organizmie drogą eferentnych włókien nerwowych do gruczołów ślinowych, rogówki, nerwów brodawek włosowych, nadnerczy i innych narządów. Wirus replikuje w komórkach pęcherzykowych gruczołów ślinowych, skąd jest wydzielany w ślinie wściekłych zwierząt. Wirus wścieklizny zajmuje przede wszystkim neurony (nietypowe jest zajęcie komórek gleju), powodując ich znaczną dysfunkcję czynnościową, natomiast nie uszkadza bezpośrednio neuronów i zapobiega ich apoptozie. Dochodzi natomiast do indukcji apoptozy limfocytów T migrujących do zakażonych neuronów, przez co naciek zapalny jest nieznaczny i komórki układu odpornościowego nie mogą kontrolować zakażenia. Indukcja apoptozy u migrujących limfocytów T jest związana z nasiloną produkcją przez zainfekowane neurony białka FasL (Fas-ligand). Limfocyty T wykazują konstytutywnie ekspresję receptora Fas, który jest przezbłonową glikoproteiną i należy do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α). W warunkach fizjologicznych podstawowa ekspresja FasL przez neurony chroni je przed migrującymi do OUN cytotoksycznymi limfocytami T. Wiązanie Fas-FasL prowadzi do indukcji apoptozy limfocytów T, która jest szczególnie silnie wyrażona w zakażeniu wirusem wścieklizny. Dzięki powyższym zjawiskom wirus może długo replikować w organizmie gospodarza.18-21 Obserwowane mikroskopowo zmiany neuropatologiczne w OUN powodowane przez wirusa wścieklizny są zaskakująco niewielkie w porównaniu z ciężkim obrazem klinicznym i śmiertelnością choroby oraz w porównaniu z zapaleniami mózgu o innej etiologii (np. opryszczkowym zapaleniem mózgu).7,17 Naciek zapalny złożony z komórek jednojądrzastych dotyczy opon miękkich, okolic okołonaczyniowych i miąższu mózgu. W obrazie mikroskopowym obserwuje się usuwanie uszkodzonych neuronów przez makrofagi (neuronophagia). W klasycznej postaci wścieklizny zmiany zapalne są najbardziej widoczne w śródmózgowiu i rdzeniu kręgowym, natomiast w postaci porażennej w rdzeniu kręgowym. Zmianą histopatologiczną patognomoniczną dla wścieklizny są tzw. ciałka Negriego, które są kwasochłonnymi wtrętami w cytoplazmie neuronów mózgu zawierającymi elementy składowe wirionu, a czasem całe wiriony. Ciałka Negriego występują w niewielu zakażonych komórkach, zwykle są spotykane w komórkach Purkinjego w móżdżku i komórkach hipokampa. Brak ciałek Negriego nie wyklucza wścieklizny (rzadko są stwierdzane w laboratoryjnym wariancie wścieklizny).2,3,5,7,22
Obraz kliniczny
Gdy pojawią się objawy kliniczne, choroba niemal zawsze nieuchronnie prowadzi do śmierci. W przebiegu wścieklizny można wyróżnić pięć kolejnych faz: okres inkubacji, prodromalny, faza ostrych objawów neurologicznych, śpiączka i śmierć.10 W jednym z badań 98% chorych w momencie przyjęcia do szpitala rozwinęło już ostrą fazę neurologiczną.15
Okres objawów prodromalnych
W okresie objawów prodromalnych wścieklizna jest bardzo rzadko podejrzewana. Okres ten rozpoczyna się w momencie wędrówki wirusa z tkanek obwodowych do rdzenia kręgowego i mózgu. Pojawienie się objawów klinicznych oznacza koniec okresu inkubacji i od tego momentu większość chorych umiera w ciągu 2 tygodni. Okres prodromalny obejmuje nieswoiste objawy kliniczne, takie jak gorączka, dreszcze, bóle mięśni, nudności, wymioty, osłabienie i gorsze ogólne samopoczucie. U około 1/3 chorych na wściekliznę związaną z pogryzieniem przez psy i u około 3/4 z chorobą związaną z ugryzieniem przez nietoperze pojawia się ból neuropatyczny w miejscu ukąszenia, opisywany jako drętwienie, palenie lub pieczenie oraz mrowienie lub swędzenie. Są to jedyne objawy fazy prodromalnej charakterystyczne dla wścieklizny, które w połączeniu z wywiadem w kierunku ukąszenia przez zwierzę powinny sugerować tę chorobę. Ból pojawiający się w miejscu wniknięcia wirusa stopniowo się nasila i rozprzestrzenia, by w końcu zająć całą kończynę. Czas trwania fazy prodromalnej zwykle nie przekracza tygodnia.10,15
Faza ostrych objawów neurologicznych
Klasycznie wścieklizna przebiega pod postacią zapalenia mózgu (80%). Rzadziej spotyka się postać porażenną (20%).7 W klasycznej wściekliźnie mózgowej (tzw. szalonej lub wściekłej) występuje skrajna nadpobudliwość nerwowa, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz wodowstręt (hydrophobia) i aerofobia. Hydrofobia jest patognomonicznym objawem wścieklizny i występuje u ponad 50% chorych.5 Charakteryzuje się przytłaczającym strachem przed gwałtownymi szarpiącymi bolesnymi skurczami przepony i dodatkowych mięśni oddechowych, które są wywoływane aktem przełykania. Początkowo może objawiać się bólem gardła lub trudnościami w przełykaniu. Pobudzenie i skurcze mięśni wywołują także bodźce wzrokowe i akustyczne, takie jak widok lub odgłos cieknącego kranu, a nawet wspomnienie o wodzie lub powiew powietrza skierowany na chorego. Aerofobia występuje u około 10% chorych. Patologiczne skurcze przepony i innych mięśni oddechowych są związane z uszkodzeniem motoneuronów oddechowych położonych w okolicy jądra dwuznacznego.2,5 Na początku choroby świadomość chorych jest zachowana, jednak może dochodzić do osłabienia koncentracji uwagi. Stopniowo pojawiają się zaburzenia świadomości.10 Objawy ze strony układu autonomicznego są częste i obejmują nadmierne ślinienie się, łzawienie, wzmożoną potliwość, tzw. gęsią skórkę, rozszerzenie źrenic lub anizokorię. Uszkodzenie ciała migdałowatego może prowadzić do priapizmu i spontanicznych wytrysków. Gorączka, która pojawia się już w okresie prodromalnym, ma tendencję do utrzymywania się. Opisywano też przypadki wysokiej gorączki na przemian z okresami hipotermii. Często występuje tachykardia i zaburzenia rytmu serca, które mogą być związane z zajęciem splotu sercowego i zapaleniem mięśnia sercowego spowodowanym bezpośrednim działaniem wirusa. Tachykardia jest często dużo bardziej nasilona niż wynikałoby to z wysokości gorączki. Zaburzenia ze strony układu oddechowego obejmują tachypnoe, hipoksemię, depresję oddechową z okresami bezdechu oraz zachłystowe zapalenie płuc.5,10 Często pojawiają się wzmożone odruchy ścięgniste i objaw Babińskiego.23 U większości chorych obserwuje się pobudzenie psychoruchowe i agresję na przemian z okresami spokoju.5 Między napadami pacjent jest spokojny, często świadomy swojej choroby, współpracuje z personelem medycznym.2 Większość pacjentów umiera w ciągu 7 dni od pojawienia się objawów zapalenia mózgu.10
Postać porażenna wścieklizny stanowi duże wyzwanie diagnostyczne i często jest błędnie rozpoznawana jako zespół Guillaina-Barrégo.7 Przeszczepienia rogówki od dawców, u których wścieklizna została błędnie rozpoznana jako zespół Guillaina-Barrégo prowadziły do rozwoju wścieklizny u biorców.11 W tej postaci dominują objawy stopniowo nasilającego się osłabienia i porażenie mięśni o charakterze wstępującym. Zaburzenia te często zaczynają się od miejsca ukąszenia. Pojawia się tetraplegia i porażenia mięśni twarzy. Niedowłady mogą rozprzestrzeniać się symetrycznie lub asymetrycznie. Obserwuje się fascykulacje oraz zniesienie odruchów ścięgnistych. Może występować sztywność karku. Czas przeżycia w postaci porażennej jest o kilka dni dłuższy niż w postaci klasycznej (do 10 dni).5,7,10
Śpiączka i zgon
Do śpiączki dochodzi po 7-10 dniach od wystąpienia fazy ostrych objawów neurologicznych. Główną przyczyną zgonu w większości przypadków jest niewydolność krążenia. U 30-60% chorych 6-12 godzin przed śmiercią mogą pojawić się krwawe wymioty.4,10
Objawy wścieklizny u zwierząt
Okres wylęgania wścieklizny u różnych gatunków zwierząt jest podobny i wynosi około 3-8 tygodni. U zwierząt wścieklizna może przebiegać pod postacią porażenną (tzw. cichą) lub agresji i pobudzenia psychoruchowego. Zwierzęta dotychczas spokojne i płochliwe podchodzą do ludzi (np. zające), chwytają pokarm z ręki, natomiast osobniki dotychczas ufne lub agresywne stają się ciche, lękliwe i nieporadne, chowają się w ciemne miejsca. Chore zwierzęta chwytają i połykają niejadalne przedmioty (np. kamienie), szczekają lub miauczą bez przyczyny, stają się agresywne w stosunku do innych zwierząt i ludzi (także właścicieli), mogą atakować nieożywione obiekty. Z powodu halucynacji wzrokowych i słuchowych zachowują się tak, jakby chwytały muchy. U kotów w przeciwieństwie do psów dużo częściej rozwija się agresywna postać wścieklizny. W stadium pobudzenia koty atakują z ogromną szybkością i dzikością, co stanowi ogromne zagrożenie dla ludzi. Poza tym obecny jest znaczny ślinotok oraz dochodzi do napadów szału podczas jedzenia i picia. Z czasem pojawiają się niedowłady i porażenia kończyn. Zwierzę umiera w ciągu 7 dni, co stanowi podstawę do 15-dniowej obserwacji zwierząt podejrzanych o wściekliznę, które zaatakowały ludzi.2,22,24