Wprowadzenie

Wścieklizna (rabies) jest ostrą chorobą zakaźną o dramatycznym przebiegu i niemal 100% śmiertelności, w której dochodzi do zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Choroba zaliczana jest do zoonoz, a jej czynnikiem etiologicznym jest neurotropowy wirus z rodziny Rhabdoviridae i rodzaju Lyssavirus. Materiał genetyczny wirusa stanowi jednoniciowy RNA o ujemnej polarności.^1,2 Nazwa choroby wywodzi się od charakterystycznego przebiegu jej najczęstszej postaci klinicznej. Dzięki wprowadzeniu licznych programów zapobiegania wściekliźnie (szczepienia zwierząt domowych i lisów oraz profilaktyki przed- i poekspozycyjnej osób narażonych na zachorowanie) choroba ta rzadko występuje u ludzi na terenie Europy. Nadal jednak powinno się uwzględniać ją w diagnostyce różnicowej zapaleń mózgu o ostrym przebiegu i niewyjaśnionej etiologii u chorych z wywiadem pogryzienia przez zwierzęta czy podróży do krajów, gdzie występuje wścieklizna. Na podstawie różnic antygenowych w obrębie rodzaju Lyssavirus opisano 8 genotypów wirusa. Genotyp 1 obejmuje tzw. klasycznego wirusa wścieklizny, który jest najbardziej rozpowszechniony na świecie oraz szczepy laboratoryjne, służące do produkcji szczepionek.^1-3

Epidemiologia

Wścieklizna występuje u ssaków na całym świecie za wyjątkiem Antarktyki i niektórych wysp (Nowa Zelandia, Japonia, niektóre Wyspy Karaibskie).^4,5 Mimo ogromnego postępu w zakresie profilaktyki i kontroli wścieklizny liczba zgonów spowodowanych zakażeniem wirusem wścieklizny na świecie jest szacowana na około 26 000-60 000 rocznie.⁶ Większość zachorowań występuje w krajach rozwijających się strefy tropikalnej i subtropikalnej ze względu na niedostateczną kontrolę wścieklizny u zwierząt udomowionych. Rozróżnia się dwie postacie epidemiczne wścieklizny – tzw. wściekliznę miejską oraz wściekliznę leśną (dziką). Wścieklizna może być przenoszona przez niemal każde zwierzę stałocieplne. W Europie częściej występuje wścieklizna leśna, a głównym rezerwuarem i przenosicielem wirusa jest lis rudy, rzadziej jenoty, łasice, kuny, borsuki i dziki, ale także zwierzęta hodowlane pokąsane przez dzikie zwierzęta. W Ameryce Północnej główną rolę w przenoszeniu choroby na ludzi odgrywają nietoperze, skunksy, lisy i szopy. W Afryce, Azji i Ameryce Południowej dominuje wścieklizna miejska, której rezerwuarem są psy, koty i małpy. Na świecie większość przypadków wścieklizny u ludzi (>90%) jest spowodowana ugryzieniami przez psy. Coraz większe znaczenie w przenoszeniu wścieklizny odgrywają nietoperze.^2,4,5,7

W Polsce w latach 1985-2000 nie stwierdzono zachorowań na wściekliznę wśród ludzi, natomiast 2 ostatnie zgony wystąpiły w 2000 i 2002 roku. Pierwszy przypadek dotyczył 59-letniej kobiety z północno-wschodniej Polski ugryzionej w palec przez własnego kota. W drugim przypadku ofiarą choroby był 28-letni mężczyzna z południowej Polski, u którego w wywiadzie brakowało informacji o pogryzieniu przez zwierzę. W żadnym z powyższych przypadków nie zastosowano profilaktyki wścieklizny.^8,9

Patogeneza

Do zakażenia wirusem wścieklizny dochodzi najczęściej w wyniku ugryzienia lub kontaktu uszkodzonej skóry ze śliną chorego zwierzęcia. Możliwe jest też zakażenie przez kontakt z nieuszkodzoną błoną śluzową.^4,7 Niezwykle groźne są ugryzienia przez nietoperze, które mogą zostać niezauważone ze względu na ich cienkie zęby, a do których może dochodzić w nocy podczas snu.² Dotychczas nie opisano transmisji wirusa z zakażonej osoby na personel medyczny. Ryzyko zakażenia istnieje podczas skórowania zwierząt.¹⁰ Wyjątkowo do zakażenia może dojść po przeszczepieniu rogówki lub narządów litych pobranych od osób z nierozpoznaną wścieklizną.^11-13 Opisano także przypadki zachorowania w wyniku ekspozycji na aerozole zawierające duże stężenie wirusa wytwarzane w laboratorium lub występujące w jaskiniach zamieszkanych przez miliony nietoperzy. W tym przypadku do transmisji wirusa dochodzi najprawdopodobniej drogą przezspojówkową lub przez nici węchowe.^7,10,14

Okres inkubacji wścieklizny wynosi zazwyczaj 1-3 miesiące, w rzadkich przypadkach od kilku dni do ponad roku. Ugryzienia w okolicę głowy i szyi wiążą się z krótszym okresem wylęgania. Przedłużający się okres inkubacji może sprawiać trudności diagnostyczne, ponieważ pacjent może zapomnieć o pokąsaniu przez zwierzę.^7,15 Wirus wścieklizny wykazuje predylekcję do tkanki nerwowej i dociera do OUN drogą obwodowych włókien nerwowych. Po wszczepieniu wirusa zawartego w ślinie do tkanki mięśniowej w wyniku ukąszenia przez chore zwierzę dochodzi do jego połączenia z błoną komórkową komórki mięśniowej i wniknięcia do jej wnętrzna na drodze endocytozy. Po tym następuje wstępna miejscowa replikacja wirusa w komórkach mięśni poprzecznie prążkowanych. Następnie, po kilku lub kilkunastu godzinach, dochodzi do połączenia się wirusa z receptorem nikotynowym dla acetylocholiny na błonie postsynaptycznej płytki nerwowo-mięśniowej i wniknięcia do aksonu. W kolejnym etapie wirus wścieklizny wędruje do rdzenia kręgowego lub pnia mózgu drogą szybkiego wstecznego transportu aksonalnego z prędkością 50-100 mm/dobę. Nie stwierdzono, aby wirus przenosił się drogą krwionośną. Po dotarciu do rdzenia kręgowego wirus wnika i replikuje w zwojach korzeni grzbietowych oraz komórkach rogów przednich rdzenia kręgowego.^1,7,10,16,17 Po dotarciu do istoty szarej mózgu wirus ulega nasilonej replikacji, po czym rozprzestrzenia się po organizmie drogą eferentnych włókien nerwowych do gruczołów ślinowych, rogówki, nerwów brodawek włosowych, nadnerczy i innych narządów. Wirus replikuje w komórkach pęcherzykowych gruczołów ślinowych, skąd jest wydzielany w ślinie wściekłych zwierząt. Wirus wścieklizny zajmuje przede wszystkim neurony (nietypowe jest zajęcie komórek gleju), powodując ich znaczną dysfunkcję czynnościową, natomiast nie uszkadza bezpośrednio neuronów i zapobiega ich apoptozie. Dochodzi natomiast do indukcji apoptozy limfocytów T migrujących do zakażonych neuronów, przez co naciek zapalny jest nieznaczny i komórki układu odpornościowego nie mogą kontrolować zakażenia. Indukcja apoptozy u migrujących limfocytów T jest związana z nasiloną produkcją przez zainfekowane neurony białka FasL (Fas-ligand). Limfocyty T wykazują konstytutywnie ekspresję receptora Fas, który jest przezbłonową glikoproteiną i należy do rodziny receptorów czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α). W warunkach fizjologicznych podstawowa ekspresja FasL przez neurony chroni je przed migrującymi do OUN cytotoksycznymi limfocytami T. Wiązanie Fas-FasL prowadzi do indukcji apoptozy limfocytów T, która jest szczególnie silnie wyrażona w zakażeniu wirusem wścieklizny. Dzięki powyższym zjawiskom wirus może długo replikować w organizmie gospodarza.^18-21 Obserwowane mikroskopowo zmiany neuropatologiczne w OUN powodowane przez wirusa wścieklizny są zaskakująco niewielkie w porównaniu z ciężkim obrazem klinicznym i śmiertelnością choroby oraz w porównaniu z zapaleniami mózgu o innej etiologii (np. opryszczkowym zapaleniem mózgu).^7,17 Naciek zapalny złożony z komórek jednojądrzastych dotyczy opon miękkich, okolic okołonaczyniowych i miąższu mózgu. W obrazie mikroskopowym obserwuje się usuwanie uszkodzonych neuronów przez makrofagi (neuronophagia). W klasycznej postaci wścieklizny zmiany zapalne są najbardziej widoczne w śródmózgowiu i rdzeniu kręgowym, natomiast w postaci porażennej w rdzeniu kręgowym. Zmianą histopatologiczną patognomoniczną dla wścieklizny są tzw. ciałka Negriego, które są kwasochłonnymi wtrętami w cytoplazmie neuronów mózgu zawierającymi elementy składowe wirionu, a czasem całe wiriony. Ciałka Negriego występują w niewielu zakażonych komórkach, zwykle są spotykane w komórkach Purkinjego w móżdżku i komórkach hipokampa. Brak ciałek Negriego nie wyklucza wścieklizny (rzadko są stwierdzane w laboratoryjnym wariancie wścieklizny).^2,3,5,7,22

Obraz kliniczny

Gdy pojawią się objawy kliniczne, choroba niemal zawsze nieuchronnie prowadzi do śmierci. W przebiegu wścieklizny można wyróżnić pięć kolejnych faz: okres inkubacji, prodromalny, faza ostrych objawów neurologicznych, śpiączka i śmierć.¹⁰ W jednym z badań 98% chorych w momencie przyjęcia do szpitala rozwinęło już ostrą fazę neurologiczną.¹⁵

Okres objawów prodromalnych

W okresie objawów prodromalnych wścieklizna jest bardzo rzadko podejrzewana. Okres ten rozpoczyna się w momencie wędrówki wirusa z tkanek obwodowych do rdzenia kręgowego i mózgu. Pojawienie się objawów klinicznych oznacza koniec okresu inkubacji i od tego momentu większość chorych umiera w ciągu 2 tygodni. Okres prodromalny obejmuje nieswoiste objawy kliniczne, takie jak gorączka, dreszcze, bóle mięśni, nudności, wymioty, osłabienie i gorsze ogólne samopoczucie. U około 1/3 chorych na wściekliznę związaną z pogryzieniem przez psy i u około 3/4 z chorobą związaną z ugryzieniem przez nietoperze pojawia się ból neuropatyczny w miejscu ukąszenia, opisywany jako drętwienie, palenie lub pieczenie oraz mrowienie lub swędzenie. Są to jedyne objawy fazy prodromalnej charakterystyczne dla wścieklizny, które w połączeniu z wywiadem w kierunku ukąszenia przez zwierzę powinny sugerować tę chorobę. Ból pojawiający się w miejscu wniknięcia wirusa stopniowo się nasila i rozprzestrzenia, by w końcu zająć całą kończynę. Czas trwania fazy prodromalnej zwykle nie przekracza tygodnia.^10,15

Faza ostrych objawów neurologicznych

Klasycznie wścieklizna przebiega pod postacią zapalenia mózgu (80%). Rzadziej spotyka się postać porażenną (20%).⁷ W klasycznej wściekliźnie mózgowej (tzw. szalonej lub wściekłej) występuje skrajna nadpobudliwość nerwowa, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz wodowstręt (hydrophobia) i aerofobia. Hydrofobia jest patognomonicznym objawem wścieklizny i występuje u ponad 50% chorych.⁵ Charakteryzuje się przytłaczającym strachem przed gwałtownymi szarpiącymi bolesnymi skurczami przepony i dodatkowych mięśni oddechowych, które są wywoływane aktem przełykania. Początkowo może objawiać się bólem gardła lub trudnościami w przełykaniu. Pobudzenie i skurcze mięśni wywołują także bodźce wzrokowe i akustyczne, takie jak widok lub odgłos cieknącego kranu, a nawet wspomnienie o wodzie lub powiew powietrza skierowany na chorego. Aerofobia występuje u około 10% chorych. Patologiczne skurcze przepony i innych mięśni oddechowych są związane z uszkodzeniem motoneuronów oddechowych położonych w okolicy jądra dwuznacznego.^2,5 Na początku choroby świadomość chorych jest zachowana, jednak może dochodzić do osłabienia koncentracji uwagi. Stopniowo pojawiają się zaburzenia świadomości.¹⁰ Objawy ze strony układu autonomicznego są częste i obejmują nadmierne ślinienie się, łzawienie, wzmożoną potliwość, tzw. gęsią skórkę, rozszerzenie źrenic lub anizokorię. Uszkodzenie ciała migdałowatego może prowadzić do priapizmu i spontanicznych wytrysków. Gorączka, która pojawia się już w okresie prodromalnym, ma tendencję do utrzymywania się. Opisywano też przypadki wysokiej gorączki na przemian z okresami hipotermii. Często występuje tachykardia i zaburzenia rytmu serca, które mogą być związane z zajęciem splotu sercowego i zapaleniem mięśnia sercowego spowodowanym bezpośrednim działaniem wirusa. Tachykardia jest często dużo bardziej nasilona niż wynikałoby to z wysokości gorączki. Zaburzenia ze strony układu oddechowego obejmują tachypnoe, hipoksemię, depresję oddechową z okresami bezdechu oraz zachłystowe zapalenie płuc.^5,10 Często pojawiają się wzmożone odruchy ścięgniste i objaw Babińskiego.²³ U większości chorych obserwuje się pobudzenie psychoruchowe i agresję na przemian z okresami spokoju.⁵ Między napadami pacjent jest spokojny, często świadomy swojej choroby, współpracuje z personelem medycznym.² Większość pacjentów umiera w ciągu 7 dni od pojawienia się objawów zapalenia mózgu.¹⁰

Postać porażenna wścieklizny stanowi duże wyzwanie diagnostyczne i często jest błędnie rozpoznawana jako zespół Guillaina-Barrégo.⁷ Przeszczepienia rogówki od dawców, u których wścieklizna została błędnie rozpoznana jako zespół Guillaina-Barrégo prowadziły do rozwoju wścieklizny u biorców.¹¹ W tej postaci dominują objawy stopniowo nasilającego się osłabienia i porażenie mięśni o charakterze wstępującym. Zaburzenia te często zaczynają się od miejsca ukąszenia. Pojawia się tetraplegia i porażenia mięśni twarzy. Niedowłady mogą rozprzestrzeniać się symetrycznie lub asymetrycznie. Obserwuje się fascykulacje oraz zniesienie odruchów ścięgnistych. Może występować sztywność karku. Czas przeżycia w postaci porażennej jest o kilka dni dłuższy niż w postaci klasycznej (do 10 dni).^5,7,10

Śpiączka i zgon

Do śpiączki dochodzi po 7-10 dniach od wystąpienia fazy ostrych objawów neurologicznych. Główną przyczyną zgonu w większości przypadków jest niewydolność krążenia. U 30-60% chorych 6-12 godzin przed śmiercią mogą pojawić się krwawe wymioty.^4,10

Objawy wścieklizny u zwierząt

Okres wylęgania wścieklizny u różnych gatunków zwierząt jest podobny i wynosi około 3-8 tygodni. U zwierząt wścieklizna może przebiegać pod postacią porażenną (tzw. cichą) lub agresji i pobudzenia psychoruchowego. Zwierzęta dotychczas spokojne i płochliwe podchodzą do ludzi (np. zające), chwytają pokarm z ręki, natomiast osobniki dotychczas ufne lub agresywne stają się ciche, lękliwe i nieporadne, chowają się w ciemne miejsca. Chore zwierzęta chwytają i połykają niejadalne przedmioty (np. kamienie), szczekają lub miauczą bez przyczyny, stają się agresywne w stosunku do innych zwierząt i ludzi (także właścicieli), mogą atakować nieożywione obiekty. Z powodu halucynacji wzrokowych i słuchowych zachowują się tak, jakby chwytały muchy. U kotów w przeciwieństwie do psów dużo częściej rozwija się agresywna postać wścieklizny. W stadium pobudzenia koty atakują z ogromną szybkością i dzikością, co stanowi ogromne zagrożenie dla ludzi. Poza tym obecny jest znaczny ślinotok oraz dochodzi do napadów szału podczas jedzenia i picia. Z czasem pojawiają się niedowłady i porażenia kończyn. Zwierzę umiera w ciągu 7 dni, co stanowi podstawę do 15-dniowej obserwacji zwierząt podejrzanych o wściekliznę, które zaatakowały ludzi.^2,22,24