Dostęp Otwarty

Neuroinfekcje

Redaktor działu: prof. dr hab. n. med Joanna Zajkowska, Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji UM, Białystok

Ciężka powikłana zimnica ze szczególnym uwzględnieniem malarii mózgowej

Piotr Tadeusz Kajfasz

Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych, Warszawski Uniwersytet Medyczny

Adres do korespondencji: dr n. med. Piotr Tadeusz Kajfasz Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, e-mail: piotr.t.kajfasz@gmail.com

Neurologia po Dyplomie 2014; 9 (5): 55-61

Wprowadzenie

Malarię wywołuje inwazja zarodźców zimnicy (Plasmodium sp.) wprowadzonych do organizmu człowieka podczas żerowania samicy komara widliszka. Patogenne dla człowieka jest pięć gatunków zarodźców: Plasmodium vivax, Plasmodium ovale, Plasmodium malariae, Plasmodium knowlesiPlasmodium falciparum. Ten ostatni wywołuje zimnicę tropikalną i jest odpowiedzialny za większość (93-100%) ciężkich powikłanych mózgowych śmiertelnych przypadków. Z wyliczeń WHO wynika, że w 2011 roku na zimnicę zachorowało 225 milionów osób, a zmarło ponad 655 000. Malaria jest realnym zagrożeniem dla ludzi podróżujących do krajów tropikalnych. Szacuje się, że rocznie na importowaną malarię zapada ponad 10 000 osób. W 2010 roku doniesiono o 6244 przywleczonych do Europy przypadkach.1-4 W latach 1996-2003 z powodu importowanej do Francji zimnicy zmarło 96 osób.5 W latach 1990-2003 na starym kontynencie z tej przyczyny zmarło prawie 900 osób.6

Symptomatologia wstępnej fazy inwazji zarodźców zimnicy

Small 55971

Tabela. Powikłania ciężkiej malarii

Niepokój, bóle mięśniowo-stawowe i bóle głowy to najczęściej zgłaszane przez pacjentów dolegliwości. Nagłe zwyżki temperatury ciała powyżej 38˚C, nierzadko powyżej 40˚C, poprzedzone trudnym do zniesienia odczuwaniem zimna i dreszczami charakteryzuje napad gorączki malarycznej. Dynamika przebiegu choroby zależy od gatunku zarodźca (najniebezpieczniejsze są zarażenia P. falciparum), jego zjadliwości, czasu, jaki upływa od wystąpienia pierwszych objawów do wprowadzenia właściwego leczenia przyczynowego. Czynnikami predysponującymi do ciężkiej powikłanej mózgowej malarii są: wiek do 5 lat, niedożywienie, hipoalbuminemia, patologiczna otyłość, choroby towarzyszące (np. gruźlica, zakażenie HIV itp.), ciąża (zwłaszcza drugi i trzeci trymestr), podeszły wiek i schorzenia przewlekłe. Ponadto predysponowane są osoby pochodzące z rejonów nieendemicznych. Najistotniejsze przyczyny ciężkich powikłanych piorunujących mózgowych i śmiertelnych inwazji P. falciparum to zlekceważona lub niewłaściwa chemioprofilaktyka oraz opóźniona diagnostyka i terapia. Silne bóle głowy, zaburzenia świadomości, biegunka czy skąpomocz zwiastują ciężki przebieg inwazji oraz powikłania narządowe i układowe.1,7-11 W większości przypadków występują one jednocześnie – powikłania ciężkiej malarii zostały przedstawione w tabeli.

Patofizjologia ciężkiej powikłanej mózgowej malarii

W błonie komórkowej zarażonych krwinek czerwonych pojawiają się białka adhezyjne (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 [PfEMP-1], intercellular adhesion molecule-1 [ICAM-1], trombospondyna, CD 36 i inne), które indukują powstawanie rozet i umożliwiają cytoadherencję, czyli przyleganie elementów morfotycznych do śródbłonka naczyń włosowatych, zwłaszcza tkanki mózgowej. Konsekwencją tego procesu jest sekwestracja zarówno zarażonych, jak i niezarażonych krwinek czerwonych i zaburzenia w mikrokrążeniu. Dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka, aktywacji płytek i odkładania się trombiny, czyli wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Rozpad zarażonych erytrocytów prowadzi do uwolnienia enzymów proteolitycznych powodujących wzrost lepkości krwi. Niedotlenienie tkanki mózgowej połączone z niedoborem substratów energetycznych (glukozy) prowadzi do beztlenowej glikolizy i ciężkiej kwasicy metabolicznej – mleczanowej. Dochodzi do uszkodzenia ściany naczyń kapilarnych, wynaczynień, okołonaczyniowych nacieków komórkowych i ognisk martwicy. Sekwestracja zarażonych erytrocytów indukuje lokalną produkcję interferonu gamma (IFN-γ), cytokin pozapalnych (interleukin 1, 6, 10, 12, 13 i 18) oraz mediatorów, takich jak czynnik martwicy nowotworu alfa (TNF α). Główną rolę w tym procesie odgrywają pobudzone i kooperujące z makrofagami komórki CD4.1,2,9

Manifestacja kliniczna rozwijającej się ciężkiej powikłanej malarii

W rozwijającej się ciężkiej powikłanej malarii obserwuje się niemożność samodzielnego siedzenia i spożywania płynów (prostracja, wyczerpanie). Pacjent staje się zażółcony, pojawiają się wybroczyny w skórze. Stwierdza się hepatosplenomegalię. Odnotowuje się samoistne krwawienia z dziąseł, nosa, przewodu pokarmowego czy z miejsc po wkłuciach. Może dojść do obrzęku siatkówki i tarczy nerwu wzrokowego. W 15% przypadków stwierdza się krwawienia do siatkówki. Pacjent nierzadko cierpi na niepowściągliwe i oporne na leczenie nudności i wymioty, które z jednej strony są pochodzenia centralnego, związanego ze wzmożonym ciśnieniem śródczaszkowym, z drugiej związane z zaburzeniami metabolicznymi (kwasicą, mocznicą, hipoglikemią). Czarnomocz (blackwater fever) i oliguria <400 ml na dobę świadczą o postępującej niewydolności nerek. Może dojść do zapaści i wstrząsu (ciśnienie skurczowe <70 mm Hg), zespołu ostrej niewydolności oddechowej (adult respiratory distress syndrome, ARDS), zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (disseminated intravascular coagulation, DIC).1,7-9

Obraz kliniczny malarii mózgowej

Malarię mózgową wywołuje inwazja Plasmodium falciparum, rzadko Plasmodium vivax lub Plasmodium knowlesi.11 Przejście z senności, dezorientacji, majaczenia do śpiączki może być stopniowe i trwać kilka dni, lub nagłe i wówczas zwykle poprzedzone jest drgawkami.7 Większość pacjentów nie ma objawów ogniskowego uszkodzenia OUN, jednak niekiedy obserwuje się porażenie nerwu twarzowego, monoplegię, porażenie połowicze. Napięcie mięśniowe może być wzmożone, rzadziej osłabione. Obserwuje się zaburzenia posturalne – przymusowe ułożenie ciała (wyprostne, zgięciowe, opistotonus, sztywność odmóżdżeniową, sztywność z odkorowania).8,9 Postępujący proces patofizjologiczny w ośrodkowym układzie nerwowym prowadzi do wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Rozsadzające bóle głowy z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami, zwolnienie akcji serca, zaburzenia oddychania, tarcza zastoinowa na dnie oka są wyznacznikami rozwijającego się obrzęku mózgu. Objawy oponowe są słabo wyrażone lub nieobecne. Nie stwierdza się światłowstrętu. Może wystąpić zgrzytanie zębami i/lub czkawka.7,8 Odruchy brzuszne, nosidłowe i podeszwowe są zwykle zniesione, odruchy ścięgniste mogą być osłabione lub wygórowane. Nierzadko stwierdza się oczopląs, zaburzenia skojarzonego ruchu gałek ocznych, rozbieżne ustawienie gałek ocznych. Odruch rogówkowy jest długo zachowany, jednak zanika wraz z narastaniem śpiączki. Przyczyny zaburzeń świadomości do śpiączki włącznie mogą być liczne – związane z cytoadherencją zarażonych krwinek i zaburzeniami w mikrokrążeniu mózgowym, z hipoglikemią, encefalopatią wątrobową, encefalopatią mocznicową, kwasicą metaboliczną, stanem padaczkowym. Zaburzenia świadomości ocenione w 15-punktowej skali Glasgow (Glasgow Coma Score, GCS) na ≤11 punktów przy potwierdzonej inwazji Plasmodium falciparum, P. vivax, lub P. knowlesi oraz po wykluczeniu innych przyczyn encefalapatii upoważnia do rozpoznania malarii mózgowej. Drgawki i stan padaczkowy mogą wchodzić w skład obrazu klinicznego malarii mózgowej i wymagają natychmiastowego leczenia. Drgawki częściej występują u dzieci. Kwasica metaboliczna stwierdzana jest w ponad 85% przypadkach ciężkiej powikłanej malarii. Oddech Kussmaula lub Cheyne-Stokesa są niekorzystnym rokowniczo objawem.1,9,11 Mózgowa postać malarii może przypominać chorobę psychiczną. Zaburzenia zachowania, nagłe zmiany nastroju, pobudzenie psychoruchowe, brak współpracy z personelem medycznym, brak zgody na podłączenie kroplówki, założenie wenflonu czy wkłucia centralnego, żądanie natychmiastowego wypisu ze szpitala to sytuacje, które mogą się zdarzyć. Pielęgniarka, lekarz dyżurny lub prowadzący oraz ordynator muszą stawić czoła wyzwaniu i nie dopuścić do oddalenia się chorego.12 Wystąpienie udaru cieplnego jest wynikiem upośledzenia lub zniesienia funkcji ośrodka termoregulacji w podwzgórzu. Chory nie poci się, ma skórę gorącą, suchą. Należy natychmiast rozpocząć fizyczne schładzanie przegrzanego organizmu, aby zapobiec śpiączce i śmierci. Śmiertelność w malarii mózgowej wynosi 15-25%. Bezpośrednią przyczyną zgonu może być krwotok śródmózgowy.13

Laboratoryjne wykładniki ciężkiej zimnicy tropikalnej

Do wykładników laboratoryjnych ciężkiej zimnicy tropikalnej należą: hiperparazytemia powyżej 5% u osób stale zamieszkujących rejony malaryczne i powyżej 2% >250 000/μl) u osób spoza rejonów endemicznych, hipoglikemia <2,2 mmol/l (<40 mg/dl), małopłytkowość <50 000/μl, schizonty P. falciparum w rozmazach krwi obwodowej, obecność leukocytów zawierających hemozoinę (>5%), leukocytoza obojętnochłonna >12 000/μl, kwasica metaboliczna (HCO3- <15 mmol/l, kwas mlekowy w surowicy krwi >5 mmol/l, pH z krwi tętniczej <7,3), głęboka niedokrwistość (Hb <5g%, Ht <15%), wydłużony czas protrombinowy (powyżej 3 sekund), obniżone stężenie fibrynogenu <200 mg/dl, niskie stężenie antytrombiny III, podwyższone stężenie kreatyniny >265 μmol/l (3,0 mg/dl), mocznika >60 mg/dl i bilirubiny całkowitej w surowicy krwi >52 μmol/l (3,0 mg/dl) oraz ponad trzykrotny wzrost aktywności aminotransferaz (ALT, AST), hipoalbuminemia poniżej 3,5 g/dl. Niekorzystne prognostycznie wykładniki z płynu mózgowo-rdzeniowego to: wysokie stężenia kwasu mlekowego (>6 mmol/l) i bardzo niskie lub nieoznaczalne stężenie glukozy.1,2,6,7,10,11

Hipoglikemia w przebiegu ciężkiej powikłanej mózgowej malarii

Obniżenie stężenia glukozy we krwi poniżej 2,8 mmol/l (50 mg%) wywołuje zmniejszenie jej dostawy do komórek układu nerwowego, czyli neuroglikopenię. Niedobór glukozy w neurocytach powoduje zaburzenia czynności układu nerwowego. Pojawiają się objawy neurowegetatywne (zimna wilgotna skóra, drżenie mięśniowe, gęsia skórka, bladość powłok, mdłości i bóle brzucha, tachykardia), objawy neurologiczne (zniesienie niektórych odruchów, drgawki, zaburzenia czucia, przemijające niedowłady, przejściowa hemiplegia, dodatni objaw Babińskiego), objawy psychiczne (stan podniecenia, hałaśliwe zachowanie, halucynacje, objawy schizofreniczne). Ponadto mogą wystąpić zawroty głowy, zaburzenia pamięci, zaburzenia widzenia, zamroczenie, senność, utrata przytomności i śpiączka. Manifestacja kliniczna zależy przede wszystkim od nasilenia hipoglikemii. Głęboka hipoglikemia, prowadząca do drgawek uogólnionych i śpiączki, grozi przede wszystkim kobietom ciężarnym, dzieciom i osobom leczonym chininą. Długotrwała hipoglikemia jest jednym z czynników odpowiedzialnych za zgon pacjenta w przebiegu malarii mózgowej. Patofizjologiczny mechanizm hipoglikemii u dzieci i dorosłych wydaje się odmienny. U dzieci dominującą przyczyną niedocukrzenia są zaburzenia wątrobowej glukoneogenezy oraz hipermetabolizm, czyli wzrost zużycia glukozy w tkankach obwodowych. Ponadto duże ilości tego substratu energetycznego są wykorzystywane przez wewnątrzkrwinkowe zarodźce. U dorosłych główną przyczyną hipoglikemii jest hiperinsulinemia spowodowana przez czynniki stymulujące komórki beta wysp Langerhansa – są one pochodzenia pasożytniczego. Chinina podawana parenteralnie również ma takie oddziaływanie. Do innych wspólnych przyczyn hipoglikemii należy zaliczyć brak łaknienia oraz zubożenie wątroby w glikogen.1,7,9,11

Postępowanie diagnostyczne

Badanie mikroskopowe rozmazów krwi kapilarnej (gruba kropla i cienki rozmaz) pobranej w trakcie dreszczy i na szczycie gorączki jest złotym standardem diagnostycznym – metodą z wyboru. W przypadku inwazji Plasmodium falciparum nierzadko stwierdza się liczne mnogie zarażenia – więcej niż jeden pasożyt w erytrocycie. Parazytemia powyżej 5% uważana jest za stan zagrażający życiu, choć zdarzają się przypadki z bardzo niską parazytemią (poniżej progu wykrywalności metodami mikroskopowymi) kończące się zgonem. W warunkach dyżurowych wykorzystywane są testy paskowe (immunochromatograficzne). Szybkie testy diagnostyczne (rapid diagnostic tests, RDT) oparte są na wykrywaniu swoistych antygenów Plasmodium falciparum lub P. falciparum/P. vivax przy udziale przeciwciał monoklonalnych. Opracowano testy wykrywające bogate w histydynę białko 2 zarodźca sierpowego (histidine rich protein 2, HRP2), zarodźcową aldolazę, swoistą dla Plasmodium sp. mleczanową dehydrogenazę.1,7,9,14 Testy są proste w wykonaniu i służą do wstępnej diagnostyki.

Ważnym orężem w pokonywaniu trudności diagnostycznych jest metoda amplifikacji kwasów nukleinowych pasożyta (polymerase chain reaction, PCR). Pomaga ona w ustaleniu rozpoznania przy niskiej parazytemii (poniżej progu wykrywalności metodami mikroskopowymi), stwierdzeniu gatunku Plasmodium knowlesi, wykazaniu zarażeń mieszanych. Badania serologiczne nie mają znaczenia w ostrych inwazjach. Wykonuje się je u osób, które wróciły z krajów tropikalnych, w przypadku długotrwałych stanów gorączkowych o niejasnej etiologii, gdy badania mikroskopowe nie ujawniły pasożytów. Ujemny wynik badań serologicznych definitywnie wyklucza malarię, wynik dodatni jednoznacznie nie rozstrzyga o rozpoznaniu. Serodiagnostyka zimnicy ma przede wszystkim znaczenie retrospektywne w sprawach roszczeniowo-orzeczniczych.9

Do charakterystycznych odchyleń od normy w badaniach laboratoryjnych zalicza się leukopenię i małopłytkowość. Niedokrwistość rozwija się z czasem. Aminotransferazy są z reguły miernie podwyższone (rzędu 100-400 IU/ml). Odnotowuje się wzrost aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy krwi. Niekorzystnym prognostycznie objawem jest hipoglikemia.1,9 Laboratoryjny wykładnik uogólnionej reakcji zapalnej – prokalcytonina (PCT) – jest wybitnie wysoki w przebiegu ciężkiej mózgowej powikłanej zimnicy tropikalnej. W materiale kliniki autora odnotowano wartość PCT 131,73 ng/ml u pacjenta z ciężką malarią.13 Powszechnie uważa się, że PCT powyżej 10 ng/ml jest jednym z wykładników wstrząsu septycznego. Stężenie dimerów d może przekraczać 50 000 ng/ml (przy normie poniżej 500 ng/ml). Białko C-reaktywne (CRP) również jest bardzo wysokie – prowadzi to nierzadko do niewłaściwego rozpoznania ciężkiej infekcji bakteryjnej, posocznicy lub wstrząsu septycznego.9