Wpływ ciąży na długoterminowy przebieg choroby pozostaje kwestią sporną. Część badań nie wykazała wpływu macierzyństwa na dalszy postęp niepełnosprawności kobiet.^13,14 Jednak D’hooghe i wsp. stwierdzili dłuższy czas do osiągnięcia niepełnosprawności równoważnej 6 pkt w skali EDSS wśród chorych kobiet, które rodziły dzieci. Efekt ten był szczególnie widoczny u pacjentek, które zaszły w ciążę po rozpoznaniu choroby.¹⁵ W badaniu Masery i wsp. obejmującym kohortę 445 kobiet wykazano dłuższy czas do osiągnięcia niepełnosprawności równoważnej odpowiednio 4 i 6 pkt w skali EDSS wśród kobiet, które urodziły przynajmniej jedno dziecko po rozpoznaniu SM w porównaniu z nieródkami.¹⁶

W obliczu sprzecznych danych dotyczących wpływu ciąży na postęp niepełnosprawności często podkreśla się większą skłonność do zajścia w ciążę wśród kobiet z wyjściowo łagodniejszym przebiegiem choroby.¹⁶

Leki modyfikujące przebieg choroby a macierzyństwo

W 1993 r. Food and Drug Administration (FDA) zatwierdziła interferon β jako pierwszy lek modyfikujący przebieg SM. W ciągu kolejnych 3 dekad zarejestrowano w tym wskazaniu inne preparaty, różniące się mechanizmem działania, skutecznością, skutkami ubocznymi oraz potencjałem teratogenności. Leki modyfikujące przebieg SM, zatwierdzone zarówno przez European Medicines Agency (EMA), jak i FDA, można podzielić ze względu na skuteczność, drogę przyjmowania oraz kolejność włączania do leczenia. Z tego powodu dość powszechny jest podział na preparaty pierwszej, drugiej, a niejednokrotnie również trzeciej linii. Do terapii pierwszej linii najczęściej zalicza się leki podawane w postaci iniekcji podskórnej lub domięśniowej (octan glatyrameru i interferon β) oraz preparaty doustne (fumaran dimetylu i teryflunomid). Do leków terapii drugiej i trzeciej linii należą preparaty podawane głównie drogą dożylną: mitoksantron, natalizumab oraz alemtuzumab (ten ostatni można również podać drogą podskórną). Fingolimod, preparat doustny, w krajach Unii Europejskiej zaliczany jest do leków drugiej linii, natomiast w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Szwajcarii – do leków pierwszej linii.¹⁷

Pomimo powszechnego stosowania DMT dane o bezpieczeństwie poszczególnych preparatów w okresie starań o dziecko, w trakcie ciąży, jak również podczas połogu są wciąż ograniczone. Planując ciążę u kobiet przyjmujących DMT, poza aktywnością choroby w ostatnich 12 miesiącach należy uwzględnić: 1. średni czas do uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego (ok. 7 miesięcy); 2. brak ochronnego wpływu ciąży na aktywność SM w pierwszych 2 trymestrach; 3. aktywną wznowę procesu chorobowego w ciągu pierwszych 3 miesięcy po porodzie. Tym samym odstawienie leczenia na etapie planowania ciąży wiąże się z brakiem terapii i wpływu na aktywność choroby przez okres wynoszący średnio 13 miesięcy. W tym kontekście niezwykle istotne pozostaje pytanie, czy DMT należy odstawić już na etapie planowania ciąży, czy dopiero po jej potwierdzeniu.

Tabela 1. Klasyfikacja leków stosowanych w ciąży wg FDA

Problematyczny jest również wybór właściwego momentu wznowienia terapii po porodzie. Istnieją bowiem doniesienia o korzystnym wpływie karmienia piersią na dalszy przebieg choroby.¹⁸ Dane dotyczące wpływu DMT na przebieg macierzyństwa pochodzą z opisów pojedynczych przypadków, retrospektywnej lub prospektywnej oceny wybranych kohort, krajowych rejestrów SM oraz baz danych prowadzonych przez producentów danego leku. Teratogenność poszczególnych preparatów DMT ocenia się według systemu klasyfikacji FDA (tab. 1).

Żaden z obecnie dostępnych leków modyfikujących przebieg SM nie uzyskał kategorii A, co skutkuje brakiem możliwości bezpiecznego ich stosowania w okresie ciąży. Jako że blisko 50% ciąż jest nieplanowanych, zdecydowana większość ekspozycji płodu na poszczególne preparaty DMT była niezamierzona i ograniczała się do I trymestru. Tak wysoki odsetek niezamierzonych ciąż uświadamia również, jak duże jest potencjalne ryzyko narażenia płodu na zastosowane leczenie immunomodulacyjne.

W badaniu Wundes i wsp. oceniającym grupę 26 osób z wykwalifikowanego amerykańskiego personelu medycznego zajmującego się pacjentami z SM ustalono, że zaledwie 57% z nich zawsze inicjuje rozmowę dotyczącą planowania rodziny w momencie rozpoczynania terapii DMT, a 28% robi to tylko czasami. W tej samej grupie lekarzy 61% rekomendowało zakończenie DMT na etapie planowania ciąży, a 36% zalecało kontynuację leczenia do uzyskania pozytywnego wyniku testu ciążowego.¹⁹ Tymczasem dostępne badania wskazują na korzystny wpływ leczenia immunomodulacyjnego w ciągu pierwszych 8 tygodni ciąży na liczbę rzutów choroby oraz na postęp niepełnosprawności pacjentek zarówno w dalszym okresie ciąży, jak i po porodzie.^20,21

Interferon β

Interferon β jest preparatem zakwalifikowanym do kategorii C w klasyfikacji FDA, a dostępne dane dotyczące wpływu leku na rozwój płodu pozostają niejednoznaczne. Interferon β jako makrocząsteczka polipeptydowa nie przekracza bariery łożyskowej, chociaż poprzez zmiany w produkcji matczynych cytokin może oddziaływać na rozwój łożyska i płodu.²² W badaniu Boskovic i wsp., w którym oceniano przebieg 23 ciąż poddanych ekspozycji na interferon β w I trymestrze ciąży, stwierdzono istotne statystycznie większe ryzyko niskiej masy urodzeniowej dziecka, wyższe ryzyko poronienia oraz urodzenia martwego płodu.²³ W metaanalizie przeprowadzonej przez Sandberg-Wollheim i wsp., oceniającej przebieg 69 ciąż, stwierdzono większy odsetek poronień w grupie 41 ciąż poddanych wewnątrzmacicznej ekspozycji na interferon β-1a, choć nie była to różnica znamienna statystycznie.²⁴

W innym badaniu, uwzględniającym przebieg 69 ciąż z kohorty niemieckiej poddanych ekspozycji na interferon β, wykazano, że lek rzutuje na mniejszą masę urodzeniową dzieci, nie stwierdzono natomiast, aby leczenie przekładało się na odsetek poronień, porodów przedwczesnych i wad wrodzonych.²⁵ Z kolei w badaniu autorów włoskich oceniającym wpływ ekspozycji na interferon β w grupie 88 ciąż nie udowodniono większego ryzyka poronień, jednak odnotowano statystycznie istotny wpływ leczenia na większy odsetek porodów przedwczesnych, mniejszej masy i długości urodzeniowej dzieci.²⁶ Opublikowany w 2012 r. przegląd literatury, uwzględniający łącznie 761 ciąż poddanych ekspozycji na interferon β, wykazał, że lek zwiększa ryzyko porodu przedwczesnego (<37 tygodnia) oraz powoduje redukcję średniej masy i długości urodzeniowej dziecka. Nie stwierdzono natomiast większego ryzyka poronienia, wad wrodzonych, konieczności zastosowania cięcia cesarskiego ani masy urodzeniowej <2,5 kg.²⁷

W opozycji do powyższych doniesień pozostają badania oparte na danych pochodzących z rejestrów ciążowych poszczególnych preparatów interferonu β. Badania obejmujące odpowiednio 425,²⁸ 298,²⁹ i 423^30,31 ciąże poddane ekspozycji na konkretne preparaty interferonu β nie ujawniły znamiennego statystycznie niekorzystnego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój płodu, odsetek poronień czy wad wrodzonych u dzieci. Dane te zgadzają się z wynikami badań opartych na niemieckim rejestrze ciążowym SM, w których analizowano przebieg 251³² i 78 ciąż²⁰ poddanych ekspozycji na interferon β. Nie wykazały one szkodliwego działania leku na rozwój płodu, odsetek poronień, porodów przedwczesnych i wad wrodzonych.

Na podstawie dostępnych badań zaleca się odstawienie interferonu β w okresie planowania ciąży, a w przypadku ciąży niezamierzonej – bezpośrednio po jej potwierdzeniu. U pacjentek z dobrze kontrolowanym przebiegiem SM rekomenduje się odstawienie interferonu β miesiąc przed zapłodnieniem.^27,33 Z kolei u kobiet z wysoką aktywnością choroby zalecane jest przyjmowanie leku do momentu uzyskania dodatniego wyniku testu ciążowego, a w szczególnych sytuacjach dopuszcza się jego stosowanie również w trakcie ciąży (wskazówki praktyki klinicznej).³⁴

Octan glatyrameru

Octan glatyrameru jest syntetycznym peptydem zakwalifikowanym do kategorii B w klasyfikacji FDA. Podobnie jak interferon β nie przekracza bariery łożyskowej.²² W badaniu opartym na danych z niemieckiego rejestru ciążowego SM oceniono ekspozycję na octan glatyrameru w I trymestrze wśród 151 kobiet w ciąży i nie stwierdzono szkodliwego działania leku na przebieg ciąży, rozwój płodu, masę i długość urodzeniową dziecka ani na ryzyko poronienia i porodu przedwczesnego.³⁵ Wyniki te pozostają w zgodzie z wcześniejszym badaniem autorów niemieckich, w którym nie wykazano teratogennego wpływu ekspozycji na lek w przypadku 41 ciąż.²⁰

W opracowaniu bazującym na firmowym rejestrze, w którym sprawdzany był wpływ ekspozycji na octan glatyrameru w przypadku 2068 ciąż, nie udowodniono, aby lek zwiększał ryzyko utraty ciąży.³⁶ Badanie oceniające przebieg 14 ciąż u kobiet z wysoką aktywnością SM poddanych ekspozycji na octan glatyrameru nie wykazało nieprawidłowości w przebiegu ciąży ani w rozwoju płodu. Warto dodać, że w tej grupie w 9 przypadkach octan glatyrameru był przyjmowany w czasie ciąży, co sugeruje możliwość bezpiecznego stosowania leku w trakcie ciąży u kobiet z wysoką aktywnością choroby.³⁷

Podawanie octanu glatyrameru podczas ciąży jest jednak przeciwwskazane w Europie, gdzie zaleca się jego odstawienie na etapie planowania ciąży lub w przypadku dodatniego wyniku testu ciążowego.³⁸ W Stanach Zjednoczonych dopuszcza się stosowanie leku podczas ciąży pod warunkiem zachowania środków ostrożności.³⁹ W przypadku kobiet z wysoką aktywnością SM zaleca się przyjmowanie octanu glatyrameru do momentu uzyskania dodatniego wyniku testu ciążowego, a w szczególnych sytuacjach dopuszcza się jego podawanie również w trakcie ciąży (wskazówki praktyki klinicznej).³⁴

Natalizumab

Natalizumab jest przeciwciałem monoklonalnym IgG4 zakwalifikowanym do kategorii C w klasyfikacji FDA. Lek przenika przez łożysko po 28 tygodniu ciąży, a jego stosowanie po tym okresie zwiększa ryzyko niedokrwistości i małopłytkowości u noworodka.^9,38 W badaniu oceniającym wpływ niezamierzonej ekspozycji na lek w I trymestrze w przypadku 101 ciąż nie udowodniono jego niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i rozwój płodu.⁴⁰ Wcześniejsze badanie, w którym analizowano niezamierzoną ekspozycję na natalizumab w grupie 35 ciąż u pacjentek z rozpoznanym SM, nie wykazało znamiennego statystycznie wpływu leku na ryzyko poronień i wad wrodzonych.⁴¹