lek. Małgorzata Rzepińska

prof. dr hab. n. med. Barbara Steinborn¹

dr n. med. Łukasz Rzepiński

prof. dr hab. n. med. Zdzisław Maciejek

Ze względu na wzrost dostępności i liczby leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego należy uwzględnić plany macierzyńskie pacjentek już na etapie rozpoczynania leczenia. Równie ważnym aspektem jest optymalizacja momentu wznowienia terapii modyfikującej przebieg choroby po porodzie. Z tego względu aktualne pozostaje pytanie o preparaty, które można bezpiecznie stosować u kobiet w wieku rozrodczym, zwłaszcza planujących ciążę, w czasie ciąży i bezpośrednio po porodzie.

Wprowadzenie

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest przewlekłą, zapalno-degeneracyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN), stanowiącą główną nieurazową przyczynę niepełnosprawności młodych dorosłych. Na SM choruje ponad 2,5 mln osób na świecie, z czego ok. 75% to kobiety.¹ Szczyt zachorowalności przypada na okres największej zdolności rozrodczej kobiet (między 20 a 40 r.ż.), nieustannie też rośnie dominacja płci żeńskiej wśród ogółu pacjentów,² w związku z czym istotny problem w codziennej praktyce neurologicznej stanowi macierzyństwo chorych na SM.

Macierzyństwo w stwardnieniu rozsianym – informacje ogólne

Według danych z rejestru NARCOMS jedynie 21,8% kobiet zaszło w ciążę po rozpoznaniu SM, połowa z nich przynajmniej 2 razy. Zdecydowana większość badanych (79,1%) nie zdecydowała się na ciążę po ustaleniu rozpoznania, a 34,5% z tej grupy jako przyczynę rezygnacji z macierzyństwa podawało czynniki związane z chorobą. Były to najczęściej: lęk przed niemożnością zapewnienia należytej opieki dziecku z powodu niepełnosprawności rozwijającej się w przebiegu choroby (75%), obawa przed nadmiernym obciążeniem partnera (51,3%) oraz strach przed przekazaniem choroby potomstwu (34,7%). Obawę przed zakończeniem dotychczasowego leczenia jako przyczynę odstąpienia od macierzyństwa podało 19,7% kobiet.² Niepokój związany z planowaniem macierzyństwa może być potęgowany przez fakt, że ok. 10% pacjentek doświadcza pierwszych objawów choroby w okresie ciąży. W badaniu oceniającym kohortę francuską 17% badanych kobiet nigdy nawet nie rozważało macierzyństwa po rozpoznaniu stwardnienia rozsianego.³

SM zasadniczo nie wpływa na płodność. Nie udowodniono również, aby miało związek z zaburzeniami cyklu miesiączkowego u kobiet.⁴ Pomimo to w ok. 15% związków osób z SM istnieje problem z zajściem w ciążę. Według dostępnych badań średni czas od rozpoczęcia starań do potwierdzenia ciąży wynosił 7 miesięcy, choć niekiedy wydłużał się nawet do 9 miesięcy. Czas ten nie różnił się istotnie statystycznie w grupie kobiet z rozpoznanym SM i w populacji ogólnej. Porównywano też, czy czas starania się o dziecko przez chore przed wystąpieniem i po wystąpieniu pierwszych objawów SM jest różny. Nie stwierdzono istotnej różnicy, nie udowodniono też, aby uprzednio stosowane leczenie modyfikujące przebieg choroby (DMT – disease-modifying treatment) oddziaływało na długość tego czasu.^3,5 Warto dodać, że nieudane próby zapłodnienia in vitro oraz przyjmowanie agonistów gonadoliberyny wiązały się z większym ryzykiem rzutu choroby.^6,7

Dostępne dane potwierdzają, że SM nie ma wpływu na wzrost ryzyka nieprawidłowego przebiegu ciąży, porodu przedwczesnego, urodzenia martwego płodu, niskiej masy urodzeniowej dziecka czy występowania wad wrodzonych u potomstwa.¹ W przeprowadzonych badaniach odsetek poronień wśród chorych na SM wynosił ok. 20% i był zbliżony do populacji ogólnej. Odsetek poronień pozostawał na podobnym poziomie zarówno w okresie przed wystąpieniem, jak i po wystąpieniu pierwszych objawów SM, a także wśród kobiet stosujących i niestosujących DMT.^3,8 Pomimo to w badaniu oceniającym kohortę francuską wykazano, że kobiety z rozpoznanym SM miały mniej dzieci niż kobiety w populacji ogólnej (1,37 vs 1,99). Posiadanie mniej licznego potomstwa przez chore kobiety przy zbliżonym do populacji ogólnej odsetku poronień oraz porównywalnym czasie potrzebnym do zajścia w ciążę potwierdza kluczową rolę przytaczanych wyżej obaw przed macierzyństwem po ustaleniu rozpoznania SM. Wśród przyczyn wpływających na mniejszą dzietność kobiet z SM wymienia się również spadek libido i/lub gorsze nawilżenie zewnętrznych organów płciowych, stwierdzane u 30-70% chorych.³

W pojedynczych doniesieniach sygnalizowano większą częstość zakażeń układu moczowego w trakcie ciąży u kobiet z SM, a pacjentki z zaburzeniami zwieraczy wtórnymi do SM powinny liczyć się z nasileniem tych objawów w czasie ciąży.⁹ SM nie jest wskazaniem do rozwiązania ciąży przez cięcie cesarskie, choć niektóre dane świadczą o większej liczbie porodów wspomaganych i cięć cesarskich wśród pacjentek z większym stopniem niepełnosprawności.¹ Zastosowanie znieczulenia zewnątrzoponowego podczas porodu nie zwiększało późniejszego ryzyka rzutu choroby ani postępu niepełnosprawności.¹⁰

Ciąża a układ immunologiczny

Przeprowadzone w 1998 r. prospektywne badanie PRIMS wykazało obniżenie wskaźnika rzutów w trakcie ciąży, szczególnie w III trymestrze, oraz zwiększenie aktywności choroby w pierwszych miesiącach po porodzie. Zależność ta wynika ze zmian immunologicznych zachodzących w organizmie kobiety, które chronią rozwijający się płód przed układem odpornościowym matki. Szeroko dyskutowane jest przesunięcie liczby limfocytów Th1 na rzecz limfocytów Th2, jednak mechanizm ten jest prawdopodobnie bardziej skomplikowany i obejmuje również zmiany w komórkach CD56bright naturalnej cytotoksyczności (NK – natural killers), komórkach T CD4+ produkujących interferon γ, we współczynniku CD4+/CD8+ oraz w stężeniu interleukiny 8.¹¹

Postulowany mechanizm wpływu ciąży na układ immunologiczny jest zbliżony do mechanizmów działania preparatów interferonu β i octanu glatyrameru. W tym kontekście ciąża, będąc naturalnym stanem fizjologicznym, może być jednocześnie rozpatrywana jako element planowanego leczenia modyfikującego przebieg SM. Z kolei zwiększenie częstości rzutów w pierwszych 3 miesiącach po porodzie tłumaczy się ponownym wzrostem odsetka limfocytów Th1 względem Th2. Kliniczny efekt tego zjawiska jest analogiczny do efektu z odbicia, obserwowanego po odstawieniu niektórych DMT, przejawiającego się wzrostem liczby rzutów choroby po zaprzestaniu leczenia.

Macierzyństwo jako indukcja leczenia modyfikującego przebieg choroby

Z chwilą ustalenia rozpoznania SM wiele kobiet staje przed dylematem, czy podjąć starania o zajście w ciążę, czy też rozpocząć przyjmowanie DMT. Do lat 50. XX w. często odradzano macierzyństwo kobietom chorującym na SM, sugerując niekorzystny wpływ ciąży na dalszy przebieg choroby. Pierwszym prospektywnym opracowaniem oceniającym wpływ ciąży na aktywność SM było badanie PRIMS, które obejmowało 254 kobiety z tą chorobą. Wykazano w nim znamienną redukcję średniego rocznego wskaźnika rzutów z poziomu 0,7 ±0,9 stwierdzanego w roku poprzedzającym zajście w ciążę do 0,5 w I oraz 0,2 w III trymestrze ciąży. W pierwszych 3 miesiącach po porodzie obserwowano natomiast wzrost wskaźnika rzutów do wartości 1,2, przy czym jedynie 28% kobiet z badanej grupy miało rzut choroby w tym okresie. W kolejnych 21 miesiącach średni wskaźnik rzutów spadł do wartości obserwowanej w roku poprzedzającym ciążę. Pomimo to w ocenianej kohorcie odnotowano progresję niepełnosprawności o 0,7 pkt według rozszerzonej skali stanu niesprawności (EDSS – Expanded Disability Status Scale) w ciągu 33-miesięcznej obserwacji. Predyktorami wystąpienia rzutu choroby w ciągu pierwszych 3 miesięcy po porodzie były wysoki wskaźnik rzutów w roku poprzedzającym koncepcję i w czasie ciąży, jak również większy stopień niepełnosprawności na początku ciąży.^8,10

Wyniki te potwierdziła późniejsza metaanaliza, łącząca dane rejestru PRIMS z 12 innymi badaniami. Oceniono w niej łącznie 1221 ciąż i wykazano redukcję średniego wskaźnika rzutów z 0,44 w roku poprzedzającym koncepcję do 0,18 w III trymestrze ciąży. Uzyskany spadek aktywności choroby był większy niż efekt jakiegokolwiek dostępnego wówczas leku modyfikującego przebieg SM. W pierwszych 3 miesiącach po porodzie średni wskaźnik rzutów wzrósł do 0,7.¹²

W zgodzie z badaniem PRIMS pozostają także wyniki uzyskane przez Hughes i wsp. Ocenili oni 893 ciąże pacjentek z SM, uwzględniając okres 24 miesięcy przed ciążą i po niej. W opracowaniu tym ujawniono spadek średniego rocznego wskaźnika rzutów z 0,32 w okresie przed ciążą do 0,13 w III trymestrze ciąży oraz jego wzrost do 0,61 w pierwszych 3 miesiącach po porodzie. Nie stwierdzono jednak postępu niepełnosprawności wśród badanych kobiet w ocenianym okresie, pomimo że występowała większa liczba rzutów choroby bezpośrednio po porodzie. Najsilniejszym czynnikiem predykcyjnym poporodowego rzutu choroby był wskaźnik rzutów w okresie 2 lat poprzedzających zajście w ciążę. Do innych predyktorów wystąpienia poporodowego rzutu SM zaliczono: rzuty choroby w czasie ciąży, niepełnosprawność ≥2 pkt w skali EDSS w momencie poczęcia dziecka i dłuższy czas trwania choroby. W badaniu tym wykazano również, że przyjmowanie DMT w ciągu 2 lat poprzedzających zajście w ciążę zmniejszało ryzyko poporodowego rzutu choroby o 45%, a autorzy sugerowali stosowanie leczenia do momentu potwierdzenia ciąży.⁷