Stereoradiochirurgia

Stereoradiochirurgia, podobnie jak inne metody ablacyjne, jest obecnie traktowana jako metoda alternatywna dla DBS w leczeniu pacjentów cierpiących z powodu PD. Do grupy tej należą chorzy, u których nie można wykonać DBS z powodu zaawansowanego wieku lub przeciwwskazań do przeprowadzenia zabiegu w znieczuleniu ogólnym, a także pacjenci, którzy nie wyrażają zgody na zabieg związany z implantacją DBS.^10,12

Najczęściej stosowanym narzędziem radiochirurgicznym w neuromodulacji jest nóż gamma (GK – gamma knife). Wykorzystując metody obrazowania radiologicznego, ustala się cel w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, w którym kumulują się koncentrycznie dawki promieniowania gamma pochodzące z wielu źródeł, osiągając lokalnie wysokoenergetyczne pole i wtórnie powodując ablację. GK wykorzystywany jest w PD do przeprowadzania talamotomii i palidotomii jako alternatywa dla DBS. Subtalamotomia nie jest wykonywana.⁹ Podczas wykonywania lezji nie ma możliwości weryfikacji neurofizjologicznej aktywności GPi ani VIM. Natomiast efekt terapeutyczny można ocenić dopiero po kilku tygodniach, a nawet miesiącach po zabiegu. Podobnie potencjalne działania niepożądane związane z uszkodzeniem otaczających struktur mogą być stwierdzane dopiero po kilku tygodniach od zabiegu.^12-14

Technologia zogniskowanych ultradźwięków kierowanych obrazowaniem rezonansu magnetycznego

Technologia zogniskowanych ultradźwięków kierowanych obrazowaniem rezonansu magnetycznego (MRgFUS – magnetic resonance-guided focused ultrasound) została niedawno wprowadzona jako jedna z metod leczenia drżenia samoistnego. Jej przydatność w terapii PD jest obecnie analizowana w badaniach prowadzonych w małych grupach pacjentów. MRgFUS wykorzystuje ultradźwięki wytwarzane przez wiele niskoenergetycznych źródeł, które kumulują się w punkcie celu, tworząc obszar wysokoenergetyczny, charakteryzujący się wysoką temperaturą. Kontrola profilu termicznego, a także obszaru jego działania jest możliwa dzięki termografii MR.^10,15 W wyniku uszkodzenia termicznego przez MRgFUS dochodzi do powstania dobrze odgraniczonej martwicy mózgu w punkcie celu.¹⁶

Pierwsze próby użycia MRgFUS w leczeniu PD były podejmowane w jednostronnej ablacji szlaku gałkowo-wzgórzowego w grupie 13 pacjentów. Początkowo stwierdzano 7,6% redukcję punktacji w skali Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) przy objętości ablacji 83 mm³. Druga grupa pacjentów została poddana wielokrotnym sonifikacjom o złożonym profilu termicznym. Objętość ablacji wyniosła 172 mm³, co spowodowało utrzymujący się w trzymiesięcznej obserwacji spadek punktacji w skali UPDRS o 60,9%.^10,16,17 Inne badania kliniczne z zastosowaniem MRgFUS w PD obejmują ablację VIM wśród pacjentów z dominującym drżeniem oraz GPi dla pacjentów z dyskinezami polekowymi. Podejmowane są próby jednostronnej subtalamotomii u pacjentów z opornymi na leczenie objawami ruchowymi.^16,18 Dotychczas badania kliniczne prowadzono w małych grupach pacjentów, a dla potwierdzenia skuteczności metody wymagane jest przeprowadzenie dużych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych.^15,19 Do niewątpliwych korzyści płynących z terapii MRgFUS oraz GK należy redukcja ryzyka krwawienia wewnątrzczaszkowego oraz zakażeń, będących głównymi powikłaniami leczenia operacyjnego wykorzystującego DBS i tradycyjne zabiegi ablacyjne. Po MRgFUS istnieje możliwość oceny efektów leczenia w czasie rzeczywistym, co stanowi przewagę nad leczeniem stereoradiochirurgicznym.^10,16

Wydaje się, że zabiegi ablacyjne, w tym technologia MRgFUS i GK, nie zastąpią DBS ze względu na brak możliwości jednoczesnego przeprowadzenia zabiegu obustronnego, ale technologia ta może stanowić dodatkową opcję leczenia w konkretnych stanach klinicznych PD.^10,18 Uwagę zwraca fakt, że MRgFUS niższych energii może zaburzyć barierę krew–mózg, co mogłoby w przyszłości znaleźć zastosowanie w farmakoterapii choroby Parkinsona, terapii czynnikami wzrostu, nanocząstkami czy terapii genowej.^10,16

Głęboka stymulacja mózgu

Głęboka stymulacja mózgu wprowadzona w latach 90. ubiegłego wieku do terapii PD stała się obecnie metodą z wyboru leczenia neurochirurgicznego tej jednostki chorobowej. Należy uznać, że leczenie neurochirurgiczne PD powinno być metodą niemal standardową dla 2-8% pacjentów z prawidłowo ustalonym rozpoznaniem i po adekwatnej kwalifikacji.^8,11

Podczas przeprowadzania zabiegów ablacyjnych wykorzystujących elektrody mózgowe już od lat 40. XX wieku stosowano próbną śródoperacyjną stymulację, której efektem była odwracalna lezja. Celem prowadzenia śródoperacyjnej stymulacji miało być zwiększenie skuteczności i bezpieczeństwa zabiegów ablacyjnych. Dla uzyskania odwracalności wykonywanej lezji kolejnym naturalnym etapem stało się wprowadzenie DBS ze stałą stymulacją struktury celu.⁴

Ryzyko wystąpienia istotnych powikłań po subtalamotomii było przyczyną braku wykorzystania STN jako celu anatomicznego w leczeniu PD. Wprowadzenie stymulatorów struktur głębokich pozwoliło na bezpieczne przeprowadzenie jednoczesnych operacji obustronnych, w których celem anatomicznym jest STN. Zastosowanie STN DBS z odwracalnym mechanizmem działania pozwala na bezpieczne obustronne tłumienie nadaktywnych jąder niskowzgórzowych. Dla części chorych ze stwierdzanymi miernymi zaburzeniami kognitywnymi lub depresją, którzy jednak spełnili kryteria kwalifikujące do leczenia neuromodulacyjnego, GPi wydaje się bezpieczniejszym celem niż STN dla redukcji dyskinez, a VIM dla redukcji drżenia. Wyniki leczenia chorych w zaawansowanym wieku nie są tak przekonujące jak u młodszych pacjentów. Podobnie pacjenci kwalifikowani do leczenia we wcześniejszym stadium choroby mogą uzyskać większą poprawę niż chorzy z zaawansowaną PD.⁵

Stymulator struktur głębokich mózgu składa się z trzech elementów: elektrody mózgowej, łącznika oraz stymulatora wraz z baterią. Elektroda do stymulacji głębokiej mózgu zakończona jest 4, 8, lub 32 kontaktami platynowo-irydowymi. Koniec mózgowy elektrody wprowadzany jest do struktury, której czynność ma być tłumiona, a koniec obwodowy wyprowadza się przez otwór trepanacyjny w czaszce, gdzie po zamocowaniu jest zespalany z przewodem łącznikowym, który z kolei jest łączony z neurostymulatorem implantowanym na klatce piersiowej. DBS są programowane przezskórnie z wykorzystaniem pola elektromagnetycznego. Dzięki użyciu programatora istnieje możliwość zaprogramowania częstotliwości, szerokości impulsu, amplitudy, polarności oraz cykliczności stymulacji. Za pomocą programatora można weryfikować sprawność systemu, oceniając jego oporność i stopień wykorzystania (ocena współpracy z pacjentem).

W swoim założeniu działanie DBS miało się opierać głównie na hamowaniu struktur nadmiernie aktywnych lub tłumieniu dróg między jądrami podstawy, jak po zabiegach ablacyjnych. Mechanizm działania neurostymulatorów jest jednak bardziej złożony i do dzisiaj nie do końca poznany. Obecnie za główne mechanizmy działania neurostymulatorów struktur głębokich uznaje się: blokadę depolaryzacyjną (blokada kanałów sodowych), synaptyczną blokadę depolaryzacyjną, stymulację antydromową jądra celu z topowym uwalnianiem kwasu γ-aminomasłowego (GABA), maskowanie zakodowanych informacji hamujących oraz aktywację lokalnych mechanizmów hamujących w strukturze celu.⁸

Terapie komórkowe

Terapie komórkowe w PD są próbą protezowania upośledzonych komórek wytwarzających dopaminę w obrębie śródmózgowia. Pierwsze próby terapii komórkowych PD w XX wieku polegały na przeszczepianiu pobranych z płodów komórek istoty czarnej. Na początku XXI wieku wiele krajów wprowadziło jednak moratoria na przeszczepy tkanek płodowych w PD.¹ Po dekadzie bez jakichkolwiek badań rozpoczęto w ostatnich latach duże badanie kliniczne z wykorzystaniem komórek pochodzenia płodowego. Zakończenie badania jest planowane na koniec 2019 roku.^10,20

Do komórek macierzystych o potencjale terapeutycznym w PD należą embrionalne komórki macierzyste (hESC – human embryonic stem cells) oraz indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (IPSC – induced pluripotent stem cells). Te ostatnie, odkryte w 2006 roku, są komórkami pochodzącymi z komórek somatycznych danego osobnika, po wymuszonej ekspresji odpowiednich genów. Komórki te posiadają cechy podobne do hESC, mimo że do ich pozyskania nie używa się zarodków. Wyniki badań przeprowadzonych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych PD wykazały bezpieczeństwo ich stosowania i trwały efekt działania terapeutycznego.^10,20

Kolejną grupą komórek, nad którą prowadzone są intensywne badania laboratoryjne w leczeniu PD, są indukowane komórki nerwowe (induced neural cells). Powstają one przez indukowanie fibroblastów ze skóry osobnika dorosłego. Wytwarzanie tych komórek następuje szybciej niż w przypadku IPSC. Produktem indukcji są neurony dopaminergiczne zbliżone do znajdujących się w istocie czarnej śródmózgowia.^10,21

Terapie genetyczne

Badania podstawowe w zakresie terapii genowej PD opartej na wirusowym transferze genów stały się podstawą do rozpoczęcia badań klinicznych I i II fazy. Ze względu na nieprzepuszczalność bariery krew–mózg dla wektorów wirusowych metody te wykorzystują technikę stereotaktycznej implantacji, czyli opartego na obrazie strukturalnym mózgowia precyzyjnego umieszczenia wektorów w obrębie struktur docelowych. Warto dodać, że podobne instrumentarium zabiegowe oraz zasada wykorzystywane są podczas wprowadzania elektrod w obrębie struktur docelowych podczas implantacji DBS.¹⁰ W pierwszym zakończonym badaniu klinicznym terapii genowej u pacjentów z PD wykorzystywano wektor genowy wirusa towarzyszącego adenowirusowi typu 2 (AAV2). Genem przenoszonym do organizmu gospodarza był gen dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD). Stereotaktyczna implantacja miała charakter jednostronny, celem anatomicznym było STN. Celem terapii było zwiększenie stymulacji gaba-ergicznej w tym obszarze u chorych nieodpowiadających na leczenie farmakologiczne. Badanie kliniczne I fazy obejmowało 12 osób. Następujące po nim randomizowane, zaślepione badanie II fazy obejmowało 44 osoby z PD, które były leczone lewodopą. Pacjenci zostali podzieleni na dwie grupy: pierwszej grupie implantowano stereotaktycznie obustronnie wektor z genem dekarboksylazy kwasu glutaminowego, podczas gdy w drugiej wykonano trepanację bez implantacji stereotaktycznej wektora. Po 6 miesiącach w grupie poddanej implantacji stwierdzano lepszy wynik w UPDRS w porównaniu z grupą, w której nie wszczepiono wektora z genem GAD (odpowiednio 23 vs 13%). Warto zauważyć, że efekt ten utrzymał się przez ponad rok.¹⁰

Kolejnym badaniem analizującym efektywność terapii genowej w obrębie układu jąder podstawy było badanie kliniczne I fazy z użyciem jako wektora wirusa towarzyszącego adenowirusowi typu 2 (AAV2,) przenoszącego gen enzymu dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych. Enzym ten bierze udział w metabolizmie dopaminy i jednocześnie wykorzystuje jako substrat lewodopę, wytwarzając dopaminę. Implantacje stereotaktyczne zostały wykonane obustronnie do skorupy; posiłkowano się wynikami badań u naczelnych, gdzie taka terapia genowa w analogicznym modelu wpłynęła na zmniejszenie intensywności zaburzeń ruchowych. Zakończenie badania nastąpi w 2019 roku.¹⁰