dr hab. n. med. Mariola Świderek-Matysiak

Stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex) jest schorzeniem przewlekłym, istotnie wpływającym na sprawność pacjentów, dotyczącym głównie młodych osób. W ostatnich dwóch dekadach w związku z coraz lepszą dostępnością terapii choroba ta zmieniła swoje oblicze. Aktualne możliwości terapeutyczne w stwardnieniu rozsianym obejmują 17 zarejestrowanych leków modyfikujących przebieg choroby (DMT – disease-modifying therapy). Wszystkie zarejestrowanie leki wpływają na układ immunologiczny pacjentów, różnią się mechanizmami działania, skutecznością i profilem bezpieczeństwa. Powszechnie leki te przyporządkowujemy do terapii pierwszej, drugiej i trzeciej linii, uwzględniając bilans korzyści i ryzyka płynących z ich zastosowania. Dysponując narzędziami oceny progresji choroby i coraz lepszą wiedzą na temat monitorowania bezpieczeństwa, powinniśmy, eskalując terapię, minimalizować ryzyko progresji i maksymalnie poprawiać profil indywidualnego bezpieczeństwa pacjenta. W artykule przedstawiono aktualne rekomendacje dotyczące eskalacji terapii SM wobec nieskuteczności leków pierwszego wyboru.

Dlaczego powinniśmy eskalować DMT w przypadku nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Skuteczna kontrola aktywności SM, szczególnie we wczesnej fazie choroby, jest istotna w kontekście potencjalnej przyszłej progresji niesprawności pacjentów. Koncepcja podziału terapii na pierwszą i drugą linię ewoluuje, również regulacje w poszczególnych krajach pozycjonują odmiennie ten sam lek, np. fingolimod w USA jest lekiem pierwszej linii, w krajach UE lekiem stosowanym w terapii SM drugiej linii.

Optymalnymi celami terapeutycznymi są remisja choroby w zakresie parametrów klinicznych i wyników rezonansu magnetycznego (MR) oraz maksymalne bezpieczeństwo terapii. Wszystkie DMT pierwszej linii – interferony, octan glatirameru czy doustne fumaran dimetylu i teryflunomid – charakteryzują się tylko częściową skutecznością potwierdzoną w badaniach klinicznych i codziennej praktyce lekarskiej¹. Niewystarczająca odpowiedź na DMT pierwszej linii nie powinna pozostawać bez reakcji, ponieważ: 1) optymalny czas działania DMT to wczesna faza choroby, 2) wczesna aktywność rzutowa koreluje z progresją niesprawności i konwersją do wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego (SPMS – secondary-progressive multiple sclerosis), 3) udowodniono korzyść z eskalacji terapii w obserwacji długoterminowej przebiegu SM^2-6.

Kiedy powinniśmy eskalować DMT wobec nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Monitorowanie DMT jest zagadnieniem, w którym należy zadać trzy pytania: Co mierzyć? Jak mierzyć? Kiedy odpowiedź na terapię jest niewystarczająca? Ocena skuteczności terapii SM powinna być przeprowadzana w odstępach 6 lub 12 miesięcy, w tych okresach rekomendowana jest ocena aktywności w badaniu MR (nowe zmiany w sekwencji T2/FLAIR i/lub aktywne zmiany wzmacniające się po środku kontrastowym), natomiast ocena progresji klinicznej w skali Expanded Disability Status Scale (EDSS) powinna być przeprowadzana co 3-6 miesięcy⁷. Optymalnie pacjent powinien osiągnąć parametr no evidence of disease activity (NEDA-3) – bez rzutów, bez nowych i aktywnych wzmacniających się po kontraście zmian w MR, bez progresji stanu neurologicznego w skali EDSS⁸.

Tabela 1. Ocena ryzyka nieskuteczności DMT w SM (na podstawie pozycji piśmiennictwa 10 we własnej modyfikacji)

Kryteria, które uwzględniają równoczesną ocenę aktywności klinicznej i wyników MR, są wartościowsze w ocenie ryzyka nieskuteczności terapii niż sama ocena kliniczna. Uwzględniając jedynie ocenę wyników MR, istotniejsza w ocenie ryzyka jest analiza nowych/powiększających się zmian w sekwencji T2 niż zmian wzmacniających się po podaniu środka kontrastowego. W metaanalizie obejmującej populację 764 pacjentów wykazano, że obecność ≥1 nowej/powiększającej się zmiany w sekwencji T2 była czynnikiem rokowniczym progresji choroby w ciągu trwającej 4-4,8 roku obserwacji z 70,2% swoistością i 85,5% czułością⁹. Prawdopodobnie w przyszłości w praktyce codziennej będziemy oceniać aktywność SM, używając kolejnych markerów, np. stężenia neurofilamentów w surowicy czy oceny funkcji poznawczych. W tabeli 1 przedstawiono aktualny konsensus w aspekcie prognozowania ryzyka nieskuteczności stosowanej DMT.

Jak powinniśmy eskalować DMT w przypadku nieskuteczności leku pierwszego wyboru?

Tabela 2. Czynniki wpływające na decyzję o modyfikacji DMT w SM

Czynniki wpływające na wybór terapii na różnych etapach choroby są wielowymiarowe i powinny być dyskutowane z pacjentem (tab. 2). Nie istnieje arbitralna ścieżka terapeutyczna czy obowiązująca metoda eskalacji terapii w SM. Uzyskanie efektu NEDA wymaga dostępności wielu możliwości terapeutycznych. Planując zmianę terapii, należy pamiętać, że istnieją nieliczne randomizowane badania poświęcone temu problemowi. Wiele rekomendacji opartych jest na opiniach grup ekspertów. Jedynym badaniem, które faktycznie zostało zaplanowane w związku z nieskutecznością interferonu β i zmianą na alemtuzumab, było badanie CARE-MS II¹¹. W codziennej praktyce zmiana na alemtuzumab w związku z możliwymi objawami niepożądanymi nie jest najczęściej rekomendowanym wyborem, a podawanie leku wymaga doświadczenia w stosowaniu leków immunosupresyjnych.

Wciąż powracającym zagadnieniem jest zmiana nieskutecznego leku pierwszej linii na inny, również pierwszoliniowy. Dane pochodzą głównie z małych nierandomizowanych badań lub retrospektywnych analiz porównujących skuteczność zwiększenia dawki leków podawanych we wstrzyknięciach lub zmiany interferonów na octan glatirameru bądź odwrotnie, z rozbieżnymi wynikami co do skuteczności tego postępowania¹². W przypadku zmiany na leki doustne wykazano na przykład, że fumaran dimetylu jest skuteczniejszy niż octan glatirameru¹³. Większość publikowanych danych wskazuje, że stosowanie strategii przejścia do drugiej linii przynosi znaczniejszą korzyść pacjentom niż zmiana w obrębie tej samej linii¹⁴.

W 2018 r. opublikowano rekomendacje European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN) dotyczące leczenia farmakologicznego pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, w tym zalecenia w zakresie zmiany terapii związanej z suboptymalną odpowiedzią terapeutyczną¹⁵. Autorzy zaleceń zadali 10 pytań o strategie leczenia SM i wydali 21 rekomendacji. Jedno z postawionych pytań brzmi: czy pacjenci leczeni interferonem lub octanem glatirameru z wczesną aktywnością choroby (w 6/12 miesiącu) odniosą korzyść ze zmiany interferonu na octan glatirameru, czy z eskalacji terapii SM? Ustalenia oparto na analizie wyników rejestracyjnych badań klinicznych, retrospektywnej i prospektywnej ocenie leczonej kohorty. Wyniki wskazały na korzyść zmiany terapii na alemtuzumab, fingolimod, natalizumab czy okrelizumab. W przypadku alemtuzumabu w porównaniu z wcześniejszą terapią notowano redukcję rocznego wskaźnika rzutów (0,26 vs 0,52), wyższy odsetek pacjentów bez rzutu SM (66 vs 47%), niższy odsetek pacjentów z postępem niesprawności (13 vs 20%) i nowymi lub aktywnymi zmianami w MR (46 vs 68%) po 2 latach od zmiany terapii¹¹. Zmiana DMT na fingolimod powodowała 61% redukcję rocznego wskaźnika rzutów, 46-48% zmniejszenie liczby aktywnych zmian w MR i 20-27% zmniejszenie liczby nowych zmian w MR¹⁶. Również zmiana DMT na natalizumab skutkowała wydłużeniem czasu do kolejnego rzutu SM i postępu niesprawności w 2-letnim okresie obserwacji¹⁷.

Podsumowując, w rekomendacjach zaleca się, aby:

• pacjenci leczeni interferonem i octanem glatirameru, którzy wykazują cechy aktywności SM, mieli zmienioną terapię na skuteczniejszą (eskalacja) (wysoki poziom zalecenia)
• zmiana terapii była dyskutowana z pacjentem z uwzględnieniem następujących czynników:
  • chorób współistniejących
  • profilu bezpieczeństwa leku
  • zaawansowania/aktywności SM.