Ponieważ u pacjentów z SLA mogą wystąpić objawy typowe dla bvFTD czy afazji pierwotnej postępującej (PPA – primary progressive aphasia), a z kolei u chorych z FTD obserwuje się niekiedy objawy choroby motoneuronu, podjęto kilka prób systematyzacji objawów zespołu, który w starszym piśmiennictwie nazywano FTD z chorobą neuronu ruchowego (FTD-MND – FTD with motor neuron disease) lub otępieniem w SLA (SLA-D). Najnowsze kryteria diagnostyczne systematyzujące spektrum SLA i FTD (SLA-FTSD – frontotemporal spectrum disorder of SLA) opracowane w 2017 r. przez Stronga i wsp.¹ zostały przedstawione całościowo w tabeli 1. Nowe kryteria charakteryzują się wyższą czułością niż poprzednie, opracowane 2009 r.¹⁰ W nowych kryteriach diagnostycznych zoperacjonalizowano kryteria rozpoznawania zaburzeń poznawczych i zaburzeń zachowania typowych dla SLA oraz kryteria rozpoznawania otępienia (SLA-FTD). Wprowadzono też nową kategorię diagnostyczną, obejmującą zarówno zaburzenia poznawcze, jak i zaburzenia zachowania, ale bez otępienia (tab. 1).

Tabela 1. Zastosowanie osi I i osi II kryteriów diagnostycznych dla rozpoznania stwardnienia zanikowego bocznego (SLA) i zaburzeń poznawczych w SLA, m.in. ze spektrum czołowo-skroniowego (SLA-FTSD) wg Stronga i wsp.¹

Na podstawie włoskiej analizy danych klinicznych 797 pacjentów wykazano, że u 48,2% chorych nie stwierdzono zaburzeń poznawczych, 20,5% spełniało kryteria SLA-FTD, 4,8% miało zarówno zaburzenia poznawcze, jak i zaburzenia zachowania (SLAcbi – SLA with cognitive and behavioural impairment), 16,6% ujawniało izolowane zaburzenia poznawcze (SLAci – SLA with cognitive impairment), zaś 7,9% – izolowane zaburzenia zachowania (SLAbi – SLA with behavioral impairment). U 2% osób wykazano obecność zaburzeń poznawczych innych niż dysfunkcje wykonawcze¹¹.

Badanie neuropsychologiczne pacjenta z SLA

W ocenie funkcji poznawczych chorego z SLA niezbędne jest uwzględnienie tych obszarów funkcjonowania poznawczego, w których spodziewamy się deficytów (ocena funkcji wykonawczych i poznania społecznego, pamięci operacyjnej i kompetencji językowej), oraz tych, w których zaburzenia obserwuje się w SLA rzadko (ocena pamięci epizodycznej, ocena funkcji wzrokowo-przestrzennych, praksji, jeśli sprawność motoryczna na to pozwala).

Dobór metod diagnostycznych wymaga uwzględnienia profilu objawów ruchowych i aktualnego stanu klinicznego pacjenta³. W przypadku niedowładu kończyn górnych zazwyczaj niemożliwe jest wykonanie prób wymagających reakcji motorycznej, co ogranicza zarówno metodologię oceny funkcji wzrokowo-przestrzennych (rezygnacja z oceny zdolności wzrokowo-konstrukcyjnych), jak i pamięci operacyjnej (odstąpienie od prób z ograniczeniem czasowym, wymagających reakcji motorycznej, takich jak Test Łączenia Punktów) oraz pamięci wzrokowej (rezygnacja z prób rysowania czy też układania wzorów). W przypadku występowania anartrii, ale bez znaczącego niedowładu, niekiedy pacjent udziela w badaniu odpowiedzi w formie pisemnej, wykorzystując pismo odręczne, pisanie na klawiaturze tradycyjnej lub z użyciem programu komputerowego, który śledzi ruchy gałek ocznych.

Najłatwiejszym sposobem udzielania odpowiedzi dla pacjenta z głębokimi zaburzeniami ruchowymi są testy wielokrotnego wyboru. Niewiele testów neuropsychologicznych jednak w formie oryginalnej zostało skonstruowanych w tym formacie. Przykładami takich przyjaznych dla pacjenta z SLA zadań są np. podtest Skojarzenia Semantyczne w Sydney Language Battery, oceniający pamięć semantyczną, Test Pamięci Krótkotrwałej Wzrokowej Bentona (BVRT) w wersjach F oraz G czy też Test Matryc Ravena, oceniający zdolność wnioskowania poprzez analogię na materiale wzrokowym.

W przypadku niektórych metod diagnostycznych możliwa jest ich adaptacja umożliwiająca pacjentowi udzielanie odpowiedzi w sposób, który będzie dla niego dostępny. Na przykład próba nazywania konfrontacyjnego może być przeprowadzona zarówno w formie ustnej, jak i pisemnej. Przykładem bardzo udanej adaptacji zadania dla pacjenta z SLA, co więcej, umożliwiającej zróżnicowanie wpływu czynników poznawczych i motorycznych na wynik, jest metodologia oceny fluencji słownej zaproponowana przez Sharon Abrahams i włączona do Edinburgh Cognitive and Behavioural ALS Screen (ECAS; https://ecas.psy.ed.ac.uk). Abrahams zaproponowała możliwość wykonania próby ustnie lub pisemnie, a następnie skorygowanie wyniku względem czasu wykonania próby odczytywania słów (wariant ustny) lub pisania pod dyktando (wariant pisemny). Pozwala to na uniezależnienie wyniku od tempa artykulacji lub pisania¹².

Niektóre metody badania, na przykład próby uczenia się materiału słownego, są trudne do zaadaptowania dla osoby, która miałaby udzielać odpowiedzi pisemnej, gdyż w takiej formie wymieniany przez pacjenta pisemnie materiał pozostawałby w polu jego widzenia w toku odtwarzania, co mogłoby wpłynąć na wyniki. W przypadku krótkich prób uczenia (np. zapamiętywanie adresu z Addenbrooke’s Cognitive Examination III) jedna z autorek pracy wykorzystywała na przykład pisanie na klawiaturze odtwarzanych słów, ale z wykorzystaniem białej czcionki na białym tle. Taka procedura ma oczywiście charakter eksperymentu i nie wydaje się, aby mogła zastąpić tradycyjne sposoby odtwarzania w przypadku standardowych prób uczenia się materiału słownego.

Aby rozpoznać SLAci u pacjenta z diagnozą SLA, niezbędne jest wykazanie deficytów wykonawczych lub językowych. W przypadku dysfunkcji wykonawczych można je udokumentować na podstawie słabego wyniku próby fluencji literowej lub też słabych wyników dwóch niezależnych prób oceniających funkcje wykonawcze. Analogicznie, w przypadku istotnych zaburzeń językowych ich potwierdzeniem są wyniki dwóch niezależnych testów oceniających te funkcje. Wybiórcze obniżenie fluencji słownej nie stanowi podstawy do rozpoznania zaburzeń językowych w SLA, gdyż może wynikać z deficytów wykonawczych. Na przykład aby wykazać zaburzenia językowe w SLA, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi, można by zastosować test nazywania i skojarzeń semantycznych (taki jak z Sydney Language Battery).

W przyszłości być może szersze wykorzystanie technologii śledzenia ruchu gałek ocznych umożliwi wprowadzenie do powszechnej praktyki klinicznej metod oceny, które nie będą wymagały od pacjenta mówienia ani pisania z zaangażowaniem motoryki^3,13.

Najczęściej zalecanym narzędziem przesiewowej oceny funkcji poznawczych w SLA jest wspomniana już powyżej skala ECAS. Zasadniczo takie narzędzie nie powinno zawierać prób wymagających reakcji motorycznej⁴. W przypadku diagnozy pacjenta z mniej nasilonymi objawami zajęcia dolnego neuronu ruchowego i braku dostępu do neuropsychologa niekiedy rekomendowane jest wykorzystanie skali Frontal Assessment Battery (FAB), która pozwala na przesiewową ocenę w kierunku deficytów wykonawczych³.

Ocena zaburzeń zachowania w SLA

Istnieje wiele skal opracowanych pod kątem wykrywania zaburzeń zachowania w SLA, ale żadna z nich nie jest powszechnie wykorzystywana w praktyce klinicznej. Przeprowadzając wywiad w kierunku zaburzeń zachowania z pacjentem i wiarygodnym informatorem, należy zwrócić szczególną uwagę na objawy bvFTD z kryteriów diagnostycznych oraz na symptomy psychotyczne. Dodatkowo w wywiadzie warto uwzględnić zmianę wrażliwości na bodźce bólowe i nadwrażliwość sensoryczną, spadek krytycyzmu, drażliwość, bladość afektywną, zachowania perseweracyjne (zarówno proste, jak i złożone), zbieractwo, echolalię i zachowanie użytkownika (utilization behaviour; zachowanie wskazujące na zależność od otoczenia, które nie jest inicjowane w sposób wolicjonalny, ale wywołane bodźcem pojawiającym się w zasięgu wzroku/ręki osoby chorej, np. odczytuje ona treść plakietki lekarza czy napis na ścianie, bierze do ręki długopis i zaczyna pisać, sięga po filiżankę i zaczyna pić, nawet jeśli dopiero się napiła i nie jest to jej filiżanka; objaw ten wskazuje na znaczący deficyt hamowania). Okresem porównawczym dla zmiany zachowania może być 10 lat przed pojawieniem się objawów ruchowych, tak jak w Beaumont Behavioural Questionnaire, który jest narzędziem kompleksowo oceniającym potencjalne zmiany zachowania w SLA¹⁴.

Znaczenie badania genetycznego w diagnostyce różnicowej SLA-FTSD

W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w zrozumieniu podłoża genetycznego SLA i FTD. Nakładające się fenotypy obu chorób związane są szczególnie z mutacjami w genach C9orf72, SQSTM1, VCP, FUS, TBK1. W Europie najczęstszą przyczyną rodzinnej postaci SLA (fSLA – familial SLA) i rodzinnej FTD (fFTD – familial FTD) jest zwielokrotnienie powtórzeń w genie C9orf72 odpowiadające za ok. 40% fSLA i 25% fFTD¹⁵. Związane z tą mutacją SLA-FTD dziedziczy się autosomalnie dominująco, jednak ma ona niepełną penetrację. Niektóre mutacje związane są przede wszystkim z SLA i rzadko występują w FTD. Są to SOD1, FUS i warianty TARDBP. Podobnie mutacje w genie dla progranuliny częste w FTD nie występują w SLA¹⁶.

Wiedza na temat podłoża genetycznego obu chorób może być pomocna przy próbie odpowiedzi na tak często zadawane przez pacjentów pytania: dlaczego ja, czy moje dzieci są także zagrożone chorobą, jak szybki będzie postęp choroby? Diagnostyka genetyczna jest jednak trudno dostępna mimo zapotrzebowania ze strony pacjentów i lekarzy. Analiza zachorowań na SLA, FTD, inne otępienia, choroby psychiatryczne, parkinsonizm czy samobójstw w rodzinie (co najmniej trzech pokoleń) może sugerować sposób dziedziczenia choroby, na przykład transmisja autosomalna dominująca jest stosunkowo częsta w SLA. Niestety ograniczona penetracja genu, brak informacji o rodzinie, błędne rozpoznania, wczesny zgon, nieujawniona adopcja i inne okoliczności mogą doprowadzić do błędnych wniosków. Prawdopodobieństwo nosicielstwa znanej mutacji o wysokiej penetracji w przypadku sporadycznego zachorowania na SLA wynosi 11%. Natomiast przy fenotypie SLA-FTD wynosi już 88% nawet przy ujemnym wywiadzie rodzinnym. W obu przypadkach najczęstszą mutacją jest zwielokrotnienie powtórzeń w genie C9orf72¹⁷. Wszyscy pacjenci z SLA, którzy mają europejskie korzenie, powinni mieć możliwość przeprowadzenia badania w kierunku mutacji w C9orf72, ponieważ dostępne są już badania kliniczne dla nosicieli tej mutacji. Badania u osób zdrowych powinny być zarezerwowane dla dorosłych krewnych pierwszego stopnia z potwierdzoną mutacją.

Znaczenie badań obrazowych w diagnostyce SLA-FTSD

Badania obrazowe w diagnostyce SLA-FTSD mają charakter pomocniczy i, w przeciwieństwie do bvFTD czy PPA, żaden ze wzorców wyników badań neuroobrazowych nie zwiększa pewności rozpoznania. Badania obejmujące ocenę morfologiczną z zastosowaniem rezonansu magnetycznego: morfometria oparta na wokselach (VBM – voxel-based morphometry) i morfometria oparta na powierzchni (SBM – surface-based morphometry), wykorzystując wysokiej rozdzielczości MR, pozwalają na wykrywanie ogniskowych zmian w obrębie istoty szarej. Technika ta pozwala (poza uwidacznianiem zmian w korze ruchowej, co do których nie ma wątpliwości, biorąc pod uwagę patomechanizm choroby) również na zobrazowanie wieloogniskowych zmian w okolicach czołowej, skroniowej i ciemieniowej¹⁸. Zmiany ogniskowe opisywane były też w strukturach podkorowych, w tym w hipokampie, ciele migdałowatym, wzgórzu i wyspie¹⁹. Rozmieszczenie zmian korowych w strukturach pozaruchowych potwierdza kontinuum SLA-FTSD.