Steroidoterapia systemowa może przynieść korzyści w przypadku zmian dużych, rozlanych i zlokalizowanych w oczodole. Jednak w przypadku przerwania leczenia może dojść do ponownego wzrostu guza, a ponadto steroidoterapia ogólna wiąże się z wystąpieniem poważnych działań niepożądanych, wśród których najczęściej pojawiają się: cushingoidalny wygląd twarzy, zahamowanie wzrostu dziecka, immunosupresja, zaburzenia zachowania, niewydolność nadnerczy, rzadziej rozwój nadciśnienia tętniczego, hiperglikemia.^6,10,12

Ostrzykiwanie naczyniaka glikokortykosteroidem jest preferowane w przypadku małych zmian. Efekt tej metody leczenia jest widoczny już w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia terapii. Najczęściej stosuje się triamcynolon, a zabieg powtarza się co 4-6 tygodni, 5-6-krotnie.¹³ Skuteczność tej metody sięga aż 68%.¹³ Jednakże miejscowa terapia tymi lekami niesie za sobą poważne powikłania, tj. niedrożność tętnicy ocznej, niedrożność tętnicy środkowej siatkówki – spowodowane embolizacją naczynia tętniczego przez kryształki leku, zaniki i zmiany nekrotyczne skóry, hipopigmentację skóry, zanik tkanki tłuszczowej.

Stosowanie glikokortykosteroidów miejscowo w postaci maści ma ograniczoną przydatność i jest zarezerwowane tylko dla zmian małych i zlokalizowanych powierzchownie.³

W przypadku nieskuteczności steroidoterapii wdrażano inne metody leczenia. Stosowano ogólnie winkrystynę, cyklofosfamid, interferon α. Systemowe leczenie immunosupresyjne i immunomodulujące trwające zwykle kilka miesięcy ma związek z pojawieniem się poważnych działań niepożądanych: uszkodzeniem szpiku kostnego, neurotoksycznością oraz hepatotoksycznością.^6,10 Skuteczność tej metody leczenia sięga ok. 60%.¹⁰

Laseroterapia jest obecnie zalecana jako leczenie uzupełniające w przypadku naczyniaków zlokalizowanych powierzchownie w obrębie skóry. Zwykle wymaga powtórzeń.⁷ Leczenie chirurgiczne także ma swoje ograniczenia, całkowite usunięcie zmiany często nie jest możliwe ze względu na to, że naczyniaki są guzami nieotorbionymi i źle odgraniczonymi od otaczających tkanek. Ponadto interwencja chirurgiczna wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia krwawienia, a w przypadku dużych, rozległych zmian ich usunięcie może skutkować pojawieniem się trwałych defektów kosmetycznych. W związku z tym takie postępowanie jest zalecane tylko w przypadku, gdy inne metody postępowania są nieskuteczne.^6,8 Interwencja chirurgiczna może mieć także zastosowanie w usuwaniu bliznowatych obszarów skóry po samoistnej inwolucji naczyniaka lub jego regresji po wcześniej zastosowanym innym leczeniu.^5,14 Istnieją doniesienia wskazujące na wysoką skuteczność chirurgicznego wycięcia zmiany w połączeniu z jednoczesną embolizacją naczyń krwionośnych.¹⁵

ZASTOSOWANIE β-ADRENOLITYKÓW W TERAPII NACZYNIAKÓW

Z powodu niesatysfakcjonującej w wielu przypadkach skuteczności wspomnianych powyżej metod leczenia, obarczonych nierzadko ryzykiem wystąpienia poważnych ogólnoustrojowych i miejscowych powikłań, od kilku lat coraz częściej w leczeniu naczyniaków okresu wczesnodziecięcego stosuje się β-adrenolityki. Początki terapii naczyniaków wczesnodziecięcych z ich zastosowaniem sięgają 2008 r., kiedy to Christine Léauté-Labrèze i wsp. ze Szpitala Dziecięcego w Bordeaux zaobserwowali u dzieci leczonych propranololem z powodów kardiologicznych regresję naczyniaków twarzy i szyi.¹⁶

β-adrenolityki (nazywane potocznie β-blokerami) są lekami blokującymi receptory adrenergiczne β₁ i β₂, co skutkuje zahamowaniem działania układu współczulnego, czyli efektów wywoływanych przez aminy katecholowe: adrenalinę i noradrenalinę. Stan ten powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi poprzez zmniejszenie wydzielania reniny, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego i skurcz mięśni gładkich narządów wewnętrznych, zwłaszcza oskrzeli. Prototypem nieselektywnych leków blokujących receptory jest propranolol szeroko stosowany w kardiologii w leczeniu choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego, w niektórych zaburzeniach rytmu serca, kardiomiopatiach, omdleniach wazowagalnych i kardiodepresyjnych, tętniaku rozwarstwiającym aorty, a także u dzieci z siniczymi wrodzonymi wadami serca.

Poza kardiologią stosowany jest w leczeniu objawowym nadczynności tarczycy, jaskrze i łagodzeniu objawów odstawienia u alkoholików. Ze względu na łagodzenie objawów somatycznych lęku β-adrenolityki wykorzystuje się również w psychiatrii w leczeniu objawowym nerwic lękowych, w neurologii w migrenie, a także w terapii niektórych nowotworów (np. pheochromocytoma).¹⁷

Do działań niepożądanych należą m.in. zaburzenia rytmu serca o charakterze bloków przewodzenia, bradykardia, skurcz oskrzeli, zaostrzenie astmy oskrzelowej, hipotonia, hipoglikemia, niewydolność krążenia, ziębnięcie dłoni i stóp (objaw Raynauda), depresja, halucynacje, zawroty głowy, bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunki lub zaparcia.

Mechanizm działania terapeutycznego propranololu w leczeniu naczyniaków nie jest w pełni poznany. Może wynikać m.in. z efektu naczynioskurczowego, zmniejszenia ekspresji czynników wzrostu: podstawowego czynnika wzrostu fibroblastów (bFGF), naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF), zmniejszenia aktywności proteaz (urokinaza, kolagenaza typu IV) oraz indukowania apoptozy komórek śródbłonka naczyniowego.¹⁸ Receptory β-adrenergiczne odgrywają rolę w angiogenezie indukowanej stresem. Pobudzenie tych receptorów może skutkować ekspresją genów kodujących czynniki wzrostu i protoonkogenów. Propranolol blokuje aktywację tych receptorów i zapobiega uszkodzeniu DNA oraz transformacji komórek.¹⁹

Mimo że od ok. 7 lat pojawiają się bardzo obiecujące doniesienia na temat skuteczności β-adrenolityków w terapii rozległych naczyniaków u dzieci, Agencja Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) nie zarejestrowała propranololu w leczeniu w powyższym wskazaniu. Konsensus dotyczący schematu dawkowania i czasu rozpoczęcia terapii β-adrenolitykami w naczyniakach okresu wczesnodziecięcego został stworzony przez grupę ekspertów 9 grudnia 2011 r. na konferencji w Chicago, Illinois w Stanach Zjednoczonych.¹¹

W leczeniu naczyniaków proponuje się stosowanie propranololu w dawce 2-3 mg/kg/24 h w 2 lub 3 podzielonych wzrastających dawkach (od dawki 0,5 mg/kg do najlepiej tolerowanej).¹¹ U noworodków, z uwagi na zwiększone ryzyko hipoglikemii, dawki leku należy zwiększać wolno, najlepiej przez 3 dni, rozpoczynając od dawki 0,17 mg/kg.²⁰ Średni czas trwania terapii wynosi 6-8 miesięcy, a zakończenie leczenia powinno nastąpić w 12 m.ż., chyba że wcześniej osiągnięty zostanie cel terapeutyczny w postaci całkowitego cofnięcia się zmian.¹¹ U niemowląt można rozważyć terapię kombinowaną z zastosowaniem małej dawki propranololu (1,5 mg/kg/24 h) uzupełnionej doustnym prednizolonem (2 mg/kg/24 h), aby zmniejszyć ryzyko powikłań związanych z użyciem β-adrenolityków.¹⁰ Z kolei u dzieci z ograniczonymi naczyniakami twarzy opisywane są korzystne wyniki łączenia propranololu z laseroterapią przy użyciu pulsacyjnego lasera barwnikowego (PDL – pulsed dye laser) o długości fali 595 nm.¹⁰

Kiedy rozpocząć leczenie propranololem w przypadku naczyniaków? Ze względu na duże zróżnicowanie obrazu klinicznego naczyniaków wieku wczesnodziecięcego oraz tendencję do ich samoistnego wycofywania się – do leczenia kwalifikują się dzieci z dużym ryzykiem wystąpienia powikłań, takich jak: owrzodzenie, zagrożenie podstawowych funkcji życiowych (np. niedrożność dróg oddechowych), nieodwracalne uszkodzenie narządu wzroku lub ryzyko trwałego oszpecenia. Przed wdrożeniem terapii konieczne jest jednak wnikliwe rozważenie zarówno korzyści, jak i ryzyka wynikającego z ogólnego zastosowania propranololu. Zespół specjalistów zobligowany jest do przeprowadzenia badań wykluczających obecność czynników ryzyka będących przeciwwskazaniami do stosowania propranololu. Należą do nich: niewyrównana astma oskrzelowa, niewydolność krążenia, bradykardia zatokowa, wstrząs kardiogenny i blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia, hipotensja i nadwrażliwość na chlorowodorek propranololu.

Przed włączeniem leczenia propranololem wskazane jest wykonanie badania echokardiograficznego, a w pierwszej dobie zaleca się monitorowanie akcji serca i ciśnienia tętniczego – najlepiej tuż przed podaniem dawki inicjującej, a następnie kolejno po 1 i 2 h. Kolejne pomiary powinny być przeprowadzane zawsze po zwiększeniu dawki >0,5 mg/kg/24 h i po osiągnięciu dawki docelowej.¹¹ Do najbardziej spektakularnej odpowiedzi na leczenie (z którą wiąże się największe ryzyko wystąpienia powikłań) dochodzi zazwyczaj po podaniu pierwszej dawki. Dotychczasowe doniesienia nie wskazują na konieczność rutynowego badania stężenia glukozy we krwi przed włączeniem leczenia, może jednak zaistnieć konieczność kontroli już w trakcie terapii.¹¹ W celu uniknięcia epizodów hipoglikemii wskazane jest podawanie leku w ciągu dnia i karmienie w krótkim czasie po podaniu leku.¹¹

Opisywane są różne drogi podawania propranololu – doustnie w postaci syropu sporządzanego z tabletek (syrop: 10 mg chlorowodorku propranololu w objętości 5 ml z benzoesanem sodu i sacharyną), maści, kremów, żeli oraz roztworów do wstrzykiwań do samej zmiany (roztwór: 1 mg chlorowodorku propranololu w 1 ml aqua pro iniectione).^21,22

Wyniki opublikowanego w lutym 2015 r. wieloośrodkowego randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania 2-3 fazy wskazują na wysoką skuteczność propranololu w dawce 3 mg/kg/24 h przez 6 miesięcy u dzieci z naczyniakiem.²³ Do badania zakwalifikowano 460 dzieci, z których 456 otrzymało doustne leczenie β-adrenolitykami. Skuteczność leczenia z zastosowaniem 3 mg/kg/24 h propranololu była znacząco wyższa w porównaniu z grupą placebo (60% vs. 4%, P <0,001).²³ Znane działania niepożądane związane z propranololem (hipoglikemia, hipotensja, bradykardia czy skurcz oskrzeli) opisywano rzadko, bez statystycznie znamiennej różnicy w częstości występowania między grupą placebo a grupą przyjmującą propranolol.²³

PODSUMOWANIE

Liczne wyniki badań oraz obserwacji klinicznych wskazują, że zastosowanie propranololu w leczeniu naczyniaków wieku wczesnodziecięcego jest nową, skuteczną i bezpieczną metodą postępowania terapeutycznego w tych przypadkach. Należy jednak podkreślić, że ze względu na indywidualny przebieg choroby w celu osiągnięcia optymalnych wyników leczenia terapia z zastosowaniem propranololu powinna być prowadzona przy współpracy wielu specjalistów: pediatry, okulisty, dermatologa, laryngologa, chirurga dziecięcego.