lek. Agata Golik

Pomimo dużego sukcesu terapeutycznego inhibitorów naczyniowo-śródnabłonkowych czynnika wzrostu (anty-VEGF – anti-vascular endothelial growth factor) pacjenci doświadczają zwiększonego obciążenia w związku z częstymi wstrzyknięciami leków i licznymi wizytami lekarskimi w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Jest to uciążliwe dla chorych i może skutkować zmniejszonym przestrzeganiem zaleceń. W badaniach retrospektywnych wykazano ponadto, że wskaźniki odpowiedzi suboptymalnej na leki anty-VEGF sięgają nawet 10-15%. Sugeruje się, że ten wysoki odsetek osób podreagujących jest w znacznym stopniu spowodowany czynnikami angiogennymi i szlakami innymi niż VEGF, które również odgrywają rolę w postępie choroby. Pojawiające się nowe metody leczenia nAMD mają na celu poprawę niedociągnięć obecnych środków dzięki zapewnieniu bardziej przewidywalnej poprawy widzenia przy jedno­czesnym zmniejszeniu częstotliwości potrzebnych wstrzyknięć¹.

Leczenie neowaskularnego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration) jest chorobą zwyrodnieniową siatkówki dotykającą osoby >55 r.ż. Stanowi jedną z głównych przyczyn ślepoty z orzeczeniem prawnym w krajach rozwiniętych. Przewiduje się, że na całym świecie liczba osób z AMD wzrośnie do 2040 r. ze 196 mln notowanych w 2020 r. do 288 mln^2-4.

W AMD dochodzi do gromadzenia złogów pozakomórkowych, powstawania przegrupowań barwnika wraz z postępującą degeneracją fotoreceptorów i otaczających tkanek. Jest to choroba wieloczynnikowa wynikająca ze złożonej interakcji między wiekiem, genetyką i czynnikami środowiskowymi, w tym paleniem tytoniu i dietą. Przewlekły stan zapalny, stres oksydacyjny, odkładanie się lipidów są silnie związane z patogenezą AMD. Dokładne interakcje zdarzeń patofizjologicznych, w wyniku których dochodzi do tworzenia druz, i związane z nimi procesy degeneracyjne wymagają wyjaśnienia^3,4.

Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem występuje w dwóch postaciach:

• suchej, która jest częstsza, ma łagodniejszy i powolny przebieg
• wysiękowej, charakteryzującej się szybszym postępem.

Postać wysiękowa (nAMD) stanowi mniej więcej 10-15% wszystkich przypadków AMD i jest spowodowana powstawaniem w obrębie siatkówki nieprawidłowych naczyń krwio­nośnych, a główną rolę w ich rozwoju odgrywa VEGF-A. Powoduje on proliferacje komórek śródbłonka, a tworzące się naczynia są nieszczelne, mogą przeciekać i krwawić, zaburzając prawidłową architekturę kompleksu nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epithelium) i fotoreceptorów w wyniku powstania zwyrodnieniowego kompleksu włóknisto-naczyniowego^3,4.

Leczeniem z wyboru w przypadku nAMD są iniekcje doszklistkowe leków blokujących anty-VEGF. Aktualnie w terapii AMD stosowane są trzy leki blokujące anty-VEGF: bewacyzumab, ranibizumab oraz aflibercept. Regularne ich stosowanie pozwala pacjentom zachować wzrok, niemniej obecne opcje leczenia wiążą się ze znacznym obciążeniem terapeutycznym.

Większość pacjentów musi otrzymywać iniekcję co 6-8 tygodni, nieliczni zaś co 10-12 tygodni. Mogą ponadto wymagać kontynuacji leczenia przez wiele lat^3,4. Aktualnie poszukiwane są formy leczenia, które umożliwią zmniejszenie obciążenia leczonych dzięki zredukowaniu częstotliwości iniekcji i wizyt w szpitalu.

Mechanizm działania farycymabu – nowego leku w leczeniu nAMD

We wrześniu 2022 r. Komisja Europejska zatwierdziła nowy lek w leczeniu AMD – farycymab. Dużą jego zaletą jest możliwość podawania go w odstępach maksymalnie co 16 tygodni.

Farycymab jest bispecyficznym humanizowanym przeciwciałem. Cząsteczka leku zbudowana jest z 2 łańcuchów ciężkich oraz 2 łańcuchów lekkich. Farycymab wiąże się zarówno z VEGF-A, jak i z angiopoetyną-2 (Ang-2). Skuteczność wiązania i hamowania VEGF jest od dawna dobrze znana, a obecnie dostępne w terapii AMD leki hamują VEGF⁵.

Według najnowszych badań kinaza tyrozynowa z domenami podobnymi do immunoglobulin (Ig-like – immunoglobulin-like) oraz domenami podobnymi do naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-like – epidermal growth factor-like) (Tie2) pełni ważną rolę w angiogenezie oraz stabilności naczyń, a hamowanie Ang-2 powoduje aktywację receptora kinazy tyrozynowej Tie2. Jest to transbłonowy receptor zlokalizowany na komórkach śródbłonka. Służy jako miejsce wiązania ligandów z rodziny angiopoetyny – Ang-1 oraz Ang-2. Angiopoetyna-1 jest pełnym, endogennym agonistą Tie2, wytwarzanym w perycytach otaczających układ naczyniowy siatkówki. Po związaniu z Tie2 powoduje fosforylację receptora, co skutkuje aktywacją dalszych szlaków. Ostatecznie hamuje przepuszczalność naczyń i pozwala na utrzymanie stabilności naczyń. Natomiast Ang-2 jest endogennym, słabym, częściowym agonistą Tie2. Konkuruje z Ang-1 w hamowaniu fosforylacji i aktywacji Tie2^5,6. Według badań poziom Ang-2 jest podwyższony w chorobach naczyń siatkówki, w tym nAMD, retinopatii cukrzycowej (DR – diabetic retinopathy) czy w niedrożności żył siatkówki (RVO – retinal vein occlusion)⁶.

Interakcje między rodziną angiopoetyn oraz VEGF zbadano na myszach w środowisku ocznym. Badania pokazały, że ekspresja Ang-1 wyrażana jednocześnie z VEGF-A zapobiega odwarstwieniu siatkówki, a także blokuje neowaskularyzację. Dodatkowo wykazano, że mimo zwiększonej ekspresji VEGF na wewnętrznej powierzchni siatkówki neowaskularyzacja i przeciek naczyniowy nie występują, z wyjątkiem obecności podwyższonych poziomów Ang-2.

Udowodniono rolę Ang-2 również w zwiększaniu stanu zapalnego za pośrednictwem mechanizmu indukowania komórek śródbłonka, co powoduje, że stają się one bardziej wrażliwe na działanie czynnika martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α)^5,6.

Wśród pacjentów z DR, u których przeprowadzano zabieg witrektomii, wykazano podwyższone poziomy Ang-2 i VEGF-A w ciele szklistym⁷. Udowodniono, że ekspresja Ang-2 i VEGF-A korelują ze sobą, podobnie jak z ciężkością choroby. Wydaje się, że Ang-2 stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, odgrywa bowiem ważną rolę w angiogenezie, a także w niestabilności naczyń i zapaleniu^5,6.

Regula i wsp. przetestowali farycymab w indukowanym modelu neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV – choroidal neovascularization) u naczelnych. Według badań jednoczesne hamowanie VEGF-A i Ang-2 wykazuje zwiększoną skuteczność w porównaniu z hamowaniem samego VEGF-A lub samej Ang-2. Poza tym farycymab ma zdolność do wiązania się z VEGF-A i jednocześnie z Ang-2 bez wiązania z Ang-1. Co więcej, region Fc został zaprojektowany, tak by mógł wiązać się ze wszystkimi receptorami Fc γ i noworodkowymi receptorami Fc, co pozwala na niższe stężenia ogólnoustrojowe leku⁶.