Dostęp Otwarty

Aktualne standardy

Przeszczep szpiku w leczeniu ostrych białaczek

Prof. dr hab. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak

Katedra i Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Adres do korespondencji: ul. Banacha 1a, 02-091 Warszawa, faks: 22-599-1418, e-mail: wieslaw.jedrzejczak@wum.edu.pl

Small 3338

Metoda działająca na zasadzie „przyjdzie walec i wyrówna”, jaką jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych, na długie lata będzie podstawą leczenia ostrych białaczek.

Obecnie ok. 50 proc. chorych na ostre białaczki można całkowicie wyleczyć za pomocą przeszczepienia szpiku. Ciągle jednak nie u wszystkich taki zabieg da się wykonać, a ponadto u 25 proc. choroba nawraca mimo przeszczepienia, a 25 proc. umiera z powodu toksyczności leczenia

Co to jest przeszczep szpiku

Przeszczep szpiku to zawiesina komórek krwiotwórczych, która jest podawana najczęściej dożylnie w formie kroplówki.[1] Sam zabieg leczniczy nazywa się przeszczepieniem albo transplantacją. O ile pierwotnie głównym źródłem komórek do przeszczepienia był szpik, to obecnie najczęściej (u dorosłych w około 80 proc.) komórki te uzyskuje się z krwi obwodowej, a stosunkowo najnowszym ich źródłem jest krew obwodowa noworodka, czyli krew pępowinowa (różnie wykorzystywana w różnych krajach, w niektórych stanowi nawet 10 proc. przeszczepów).

Komórki te mogą być pozyskiwane od samego chorego (ale tylko wtedy, gdy nie są istotnie zanieczyszczone komórkami nowotworowymi) i taki przeszczep nazywa się autologicznym. Kolejnym źródłem może być tkankowo zgodne (a więc takie, które odziedziczyło te same szóste chromosomy od obojga rodziców, gdyż na tych chromosomach znajdują się geny układu HLA: po jednym A, B, C, DR i DQ) rodzeństwo chorego, a jedynie zupełnie wyjątkowo – rodzic lub dziecko chorego. To ostatnie ograniczenie wynika stąd, że zarówno rodzic, jak i dziecko są jedynie w połowie cech zgodni (haploidentyczni) z chorym (mają jeden ten sam szósty chromosom) i jedynie wyjątkowo mogą istnieć podobieństwa genetyczne pomiędzy obojgiem rodziców. Przeszczep pobrany od innej osoby nazywa się alogenicznym, chyba że ta osoba jest bliźniakiem jednojajowym i wtedy jest to przeszczep syngeniczny.

Jeżeli chory nie ma dawcy rodzinnego, dobiera mu się dawcę niespokrewnionego albo dorosłego lub krew pępowinową. Dorosły dawca niespokrewniony powinien być zgodny w 10 allelach HLA – po dwa A, B, C, DR i DQ, z tym że w bardziej naglących przypadkach dopuszczalne są jedna-dwie niezgodności. Krew pępowinowa od niespokrewnionego dawcy powinna być zgodna przynajmniej w czterech spośród sześciu alleli – po dwa A, B i DR. To oznacza, że znacznie łatwiej dobrać krew pępowinową niż dorosłego dawcę, ale ma ona jedną wadę, tj. ograniczoną objętość, co oznacza, że porcja od jednego dawcy, czyli jednostka, wystarczy tylko na 20-40 kg biorcy (potrzeba około 3 ml tej krwi na każdy kilogram biorcy) i u biorców dorosłych trzeba przeszczepiać co najmniej dwie jednostki jednocześnie. Obecnie, przy zmniejszających się rodzinach, tylko około 20 proc. chorych ma dawcę rodzinnego, a w populacji polskiej dla następnych około 60 proc. można dobrać niespokrewnionego dawcę dorosłego, zaś pozostali mogą liczyć albo na przeszczep autologiczny, albo na alogeniczną krew pępowinową. Ponadto, od pewnego czasu wykonywane są eksperymentalnie przeszczepienia od dawców zgodnych w połowie cech, tzw. przeszczepienia haploidentyczne.

Przeszczep może wyleczyć białaczkę za pomocą jednego z dwóch mechanizmów. Po pierwsze, klasycznie, dzięki umożliwieniu podania choremu takiej dawki cytostatyków i niekiedy promieniowania, że nieodwracalnie ulega zniszczeniu szpik wraz z jego chorobami, w tym z białaczką. W tej sytuacji przeszczep ma za zadanie jedynie wytworzyć nowy szpik, aby umożliwić przeżycie chorego, a taki zabieg nazywa się przeszczepieniem po kondycjonowaniu mieloablacyjnym (myeloablative conditioning – w skrócie MAC). Po drugie, przeszczep zawiera oraz wytwarza komórki odpornościowe, które mogą rozpoznać białaczkę jako obcą i ją niszczyć. Nazywa się to reakcją przeszczep przeciwko białaczce. Taka reakcja jest wywoływana także wtedy, gdy przeszczep jest podany po kondycjonowaniu o zredukowanej intensywności, a więc takim, które nie niszczy nieodwracalnie szpiku chorego i wtedy ona jest głównym czynnikiem zwalczającym białaczkę. Jest to istotne o tyle, że starsi chorzy nie są w stanie przeżyć kondycjonowania mieloablacyjnego i dawniej byli dyskwalifikowani od tej metody leczenia. Trzeba też pamiętać, że o ile reakcja przeszczep przeciwko białaczce jest pożądana, to często towarzyszy jej reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi, która może być nawet śmiertelnym powikłaniem zabiegu.

Co to jest ostra białaczka

Jest to białaczka, która bez leczenia zabija chorego w ciągu od kilku dni do kilku tygodni od wystąpienia pierwszych objawów. Klasycznie rozróżniano ostre białaczki szpikowe (mieloblastyczne) i limfoblastyczne i ten podział jest nadal zasadniczy, ale okazało się, że ani ostra białaczka szpikowa, ani ostra białaczka limfoblastyczna nie jest jedną chorobą, ale stanowi grupę chorób, a ponadto występują białaczki mieszanokomórkowe, łączące cechy białaczki szpikowej i limfoblastycznej.[2]

Ostra białaczka we krwi obwodowej manifestuje się pancytopenią, czyli niskimi wartościami bezwzględnej liczby neutrofili, płytek i krwinek czerwonych. U około 90 proc. chorych towarzyszy temu obecność blastów białaczkowych, niekiedy w liczbie osiągającej kilkaset G/l. W szpiku natomiast dominują blasty. Dokładne określenie ich charakteru wymaga bardzo specjalistycznych badań immunofenotypowych, cytogenetycznych i molekularnych.

Obecnie wyróżnia się ponad 20 różnych ostrych białaczek szpikowych[2], przy czym z praktycznego punktu widzenia najważniejsze jest wyodrębnienie ostrej białaczki promielocytowej, określanej też jako białaczka M3, która jest spowodowana translokacją pomiędzy chromosomami 15 i 17. Ta białaczka od początku jest leczona inaczej niż pozostałe i jeśli opanuje się występującą w chwili rozpoznania skazę krwotoczną, to ma najlepsze rokowanie. Inne stosunkowo dobrze rokujące ostre białaczki szpikowe to wywołana translokacją chromosomów 8 i 21 oraz inwersją chromosomu 16. Te białaczki leczy się początkowo podobnie jak wszystkie pozostałe, ale z reguły nie wykorzystuje się przeszczepiania komórek krwiotwórczych w pierwszej remisji całkowitej.

Podobnie wyróżnia się obecnie kilkanaście rodzajów ostrych białaczek limfoblastycznych.[2] Do niedawna najgorzej rokującą była białaczka spowodowana translokacją 9:22 skutkującą powstaniem tzw. chromosomu Filadelfia. Obecnie, w związku z dostępnością inhibitorów kinaz tyrozynowych, rokowanie bardzo się poprawiło, ale nadal jest poważne. Poza tą różnicą leczenie wszystkich rodzajów ostrych białaczek limfoblastycznych odbywa się według tych samych zasad.

Diagnostyka ostrych białaczek, oprócz postawienia dokładnego rozpoznania, wymaga także zakwalifikowania ich do jednej z trzech grup rokowniczych: niskiego, pośredniego i wysokiego ryzyka. Chorzy z grup niskiego (jak na ostrą białaczkę) ryzyka nie odnoszą korzyści z zastosowania przeszczepiania komórek krwiotwórczych w pierwszej remisji całkowitej.

Jak się obecnie leczy ostrą białaczkę

W leczeniu ostrych białaczek wykorzystuje się dwie strategie lecznicze: strategię na wyleczenie i strategię na maksymalne wydłużenie życia bez wyleczenia. Ponieważ wszystkie obecnie wykorzystywane strategie prowadzące do wyleczenia oparte są na stosowaniu intensywnej chemioterapii cechującej się znaczną toksycznością, to ocena zdolności chorego do przeżycia tej toksyczności jest podstawą pierwotnej decyzji lekarskiej dotyczącej zakwalifikowania chorego do jednej z tych strategii.[3,4]

Z reguły chorzy poniżej 65. r.ż. są niejako automatycznie kwalifikowani w ten sposób, z wyłączeniem chorych, którzy mają istotne schorzenia towarzyszące. Poza tym coraz częściej rozszerza się ten tok postępowania na chorych starszych, ale w dobrym stanie ogólnym. Ci chorzy są następnie leczeni według protokołów chemioterapii mających na celu uzyskanie remisji całkowitej (całkowite ustąpienie wykrywalnych objawów białaczki ujawnianej podstawowymi metodami). Protokoły te mają określone fazy: indukcję remisji oraz jej konsolidację. O ile chory na ostrą białaczkę w chwili rozpoznania ma około biliona komórek białaczkowych, to celem indukcji remisji jest zmniejszenie tej liczby do poniżej miliarda, czyli poniżej granicy ich wykrywalności konwencjonalnymi metodami, a celem konsolidacji remisji jest dalsze zmniejszenie tej liczby do miliona i poniżej. To oznacza, że zmniejszanie liczby komórek białaczkowych w następstwie chemioterapii odbywa się w sposób logarytmiczny, w miarę postępu leczenia zmniejszenie o każdy kolejny logarytm dziesiętny oznacza zniszczenie 10 razy mniej komórek w liczbach bezwzględnych. Jeżeli po konsolidacji remisji zostaje milion komórek, czyli 106, to droga do wyleczenia jest tak samo długa, jak dotychczas przebyta droga od choroby pełnoobjawowej do skonsolidowanej remisji całkowitej (od 1012 do 106).

Standardowym protokołem indukcji remisji w ostrych białaczkach szpikowych jest skojarzenie daunorubicyny podawanej przez 3 dni i arabinozydu cytozyny stosowanego we wlewie ciągłym przez 7 dni (tzw. „3+7” lub DA). Ostatnio Polska Grupa ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) opublikowała dane[5], że skuteczność tego protokołu można zwiększyć, dodając do niego kladrybinę (protokół DAC), co trafiło nawet do amerykańskich zaleceń postępowania NCCN. Innym lekiem mogącym zwiększyć skuteczność tego protokołu jest klofarabina. Ten protokół w wersji podstawowej i rozszerzonej pozwala na uzyskanie remisji całkowitej u około 75 proc. chorych. Nieuzyskanie remisji oznacza albo rezygnację z wykorzystania strategii na wyleczenie u danego chorego, albo poddanie go eksperymentalnemu leczeniu nadal zmierzającemu do wyleczenia.

Standardowe protokoły indukcji w ostrych białaczkach limfoblastycznych obejmują skojarzenia kortykosteroidów, winkrystyny, farmorubicyny i L-asparaginazy, przy czym tutaj uzyskuje się remisję całkowitą w ponad 90 proc. przypadków, a u części tych chorych (u dzieci w większości przypadków) już takim postępowaniem uzyskuje się wyleczenie.[6] Jak wspomniano, w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Filadelfia dodatkowo stosuje się imatinib.