Dostęp Otwarty

Praktyka kliniczna

Rak jamy ustnej – wpływ umiejscowienia na terapię

Dr n. med. Agata Jarosławska-Zych, dr hab. med. Krzysztof Kupisz, lek. med. Tomasz Stankiewicz

Oddział Otolaryngologii Chirurgii Głowy i Szyi Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego w Lublinie

Kierownik Oddziału: dr hab. med. Krzysztof Kupisz

Adres do korespondencji: Agata Jarosławska-Zych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Stefana Kardynała Wyszyńskiego, Oddział Otolaryngologii Chirurgii Głowy i Szyi, Al. Kraśnicka 100, 20-718 Lublin, tel. 81 525 78-90, e-mail: agatazych@wp.pl

Każde podejrzenie raka jamy ustnej musi być potwierdzone histologicznie na podstawie pobrania kompetentnego wycinka z guza do oceny mikroskopowej

Definicja

Rak jamy ustnej definiowany wg American Joint Committee on Cancer (AJCC) oraz Union for International Cancer Control (UICC) w klasyfikacji TNM, to rak płaskonabłonkowy wywodzący się z błony śluzowej warg, 3/4 przednich języka, policzka, dna jamy ustnej, podniebienia twardego, wyrostka zębodołowego, dziąsła i trójkąta zatrzonowcowego.[1]

W ostatnich dekadach odnotowano wzrost zachorowalności na raka jamy ustnej, a połowa pacjentów w chwili rozpoznania prezentuje zaawansowane stadia choroby. Niska świadomość zagrożenia tym nowotworem zarówno wśród pacjentów, jak i nierzadko wśród lekarzy, a także niedostateczne działania profilaktyczne – w znacznym stopniu przyczyniają się do opóźnienia diagnozy, a w konsekwencji do pogorszenia rokowania.

Nowotwory złośliwe jamy ustnej stanowią ok. 1/3 wszystkich nowotworów złośliwych w obrębie głowy i szyi, 90 proc. z nich to raki płaskonabłonkowe, pozostałe 10 proc. stanowią rzadko występujące czerniaki, chłoniaki i guzy wywodzące się z małych gruczołów ślinowych.[2]

W Polsce 0,85 proc. wszystkich pacjentów chorych na nowotwory złośliwe to chorzy, u których rozpoznano raka jamy ustnej.[3] Najwięcej zachorowań na raka jamy ustnej odnotowuje się w krajach Azji Południowo-Wschodniej, w Brazylii i Afryce Południowej, a w Europie – we Francji i na Węgrzech. Na całym świecie obserwuje się tendencję wzrostową występowania tego nowotworu.[4] Ryzyko zachorowania rośnie wraz z wiekiem, najwięcej zachorowań przypada na piątą dekadę życia, jednakże 6 proc. pacjentów to chorzy, którzy nie osiągnęli 45. r.ż.[5]

Powstanie raka jest skutkiem zarówno spontanicznych, jak i wywołanych działaniem substancji mutagennych mutacji DNA. U genetycznych podstaw przemiany nowotworowej leży nadekspresja onkogenów przy niedostatecznej aktywności genów supresorowych. Przewlekła ekspozycja na związki karcinogenne skutkuje zmianami genetycznymi w komórkach błony śluzowej poddanej działaniu substancji szkodliwych. Ostatecznie komórki te tracą zdolność różnicowania i naciekają błonę podstawną, powodując miejscowe uszkodzenia, wpływają na układ odpornościowy, pobudzają angiogenezę, dają przerzuty regionalne i odległe.[5]

Od lat dokumentowano i wielokrotnie potwierdzano wpływ nałogu palenia tytoniu i picia alkoholu na powstanie raka jamy ustnej. Karcinogeny uwalniane w dymie tytoniowym to specyficzne nitrozaminy, takie jak NNN, NNK, NAT i NAB (N’nitrosonornicotine, 4-methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone, N’nitrosoanatabine, N’nitrosanabasine) oraz wolne rodniki tlenowe, które upośledzają funkcję enzymów antyoksydacyjnych, reduktazy glutationowej, dysmutazy ponadtlenkowej, S-transferazy glutationowej, katalazy i peroksydazy glutationowej. Zagrożenie rozwojem raka u nałogowych palaczy wzrasta siedmiokrotnie w porównaniu z osobami niepalącymi, z kolei nadużywanie alkoholu zwiększa to ryzyko sześciokrotnie. Działanie obu z wymienionych karcinogenów jest synergistyczne i zwiększa ryzyko zachorowania aż 38 razy. Przewlekła ekspozycja na czynniki karcinogenne powoduje podatność całej błony śluzowej górnego odcinka układu oddechowego i przewodu pokarmowego na przemianę nowotworową.[5] Przynajmniej 3/4 przypadków raka jamy ustnej udałoby się uniknąć przez eliminację czynników takich jak palenie tytoniu i picie alkoholu. Zaprzestanie palenia zmniejsza o 35 proc. ryzyko raka jamy ustnej, 20 lat bez papierosa redukuje to zagrożenie do 80 proc. i jest analogiczne u osób, które nigdy nie paliły.[6]

Doświadczenia własne

Na Oddziale Otolaryngologii Chirurgii Głowy i Szyi Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Lublinie w latach 1998-2012 leczonych było 112 chorych z powodu nowotworu złośliwego jamy ustnej. W wymienionej grupie leczono 37 (33 proc.) kobiet i 75 (67 proc.) mężczyzn, w wieku od 41 do 74 lat. Wszyscy nałogowo palili papierosy, 60 proc. nadużywało alkoholu. U wszystkich chorych rozpoznanie potwierdzono badaniem histopatologicznym. U 72 (64,3 proc.) stwierdzono raka płaskonabłonkowego rogowaciejącego, u 39 (34,8 proc.) rozpoznano raka płaskonabłonkowego nierogowaciejącego, a w 1 przypadku (0,9 proc.) – rabdomyosarcoma.

U 103 (92 proc.) chorych zastosowano pierwotne leczenie operacyjne, 6 osób (5,4 proc.) zdyskwalifikowano jeśli chodzi o leczenie operacyjne z powodu zaawansowania procesu nowotworowego i złego stanu ogólnego, 3 pacjentów (2,7 proc.) nie wyraziło zgody na leczenie operacyjne. U 92 chorych (89,3 proc.) wykonano resekcję części języka, dna jamy ustnej wraz z fragmentem trzonu i ramienia żuchwy, wykonano również operację węzłową radykalną lub radykalną zmodyfikowaną jedno- lub obustronną. U 11 (1 proc.) chorych wykonano częściową resekcję języka z całkowitym zachowaniem żuchwy. U 95 (92,2 proc.) operowanych ubytek tkanek uzupełniono płatem wyspowym, skórno-mięśniowym z mięśnia piersiowego większego. U 9 (8,7 proc.) do rekonstrukcji żuchwy wykorzystano płytki tytanowe.

Pierwsze doniesienia o związku zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) a rozwojem raka płaskonabłonkowego jamy ustnej pojawiły się już przed 30 laty. Za pomocą przeciwciał przeciwko HPV wykryto białka strukturalne wirusa obecne w guzie pierwotnym. Koncepcja ta została zaakceptowana i poparta licznymi dowodami. Ocenia się, że około 20 proc. raków jamy ustnej i aż 60-80 proc. raków części ustnej gardła związanych jest z infekcją HPV i udziałem onkoprotein wirusa E5, E6 i E7.[7] Wpływają one na zależne od p53 i pRb szlaki cyklu komórkowego, szlaki sygnałowe czynnika wzrostu, apoptozę i angiogenezę. Konsekwencją wpływu wirusa na komórki nabłonkowe jest nagromadzenie mutacji genów i niestabilność genomu. Raki jamy ustnej, HPV-pozytywne, związane są z białkiem p53 określanym jako wild p53, typ dziki, podczas gdy raki wywołane przez czynniki karcinogenne, takie jak alkohol i palenie tytoniu, prezentują obecność formy zmutowanej p53. Największą zdolność do indukowania przemiany nowotworowej ma typ HPV-16.[7] Zachorowalność na raka jamy ustnej, zależnego od infekcji HPV, wiąże się także ze zmianą zachowań seksualnych.[8] Rokowanie dla pacjentów HPV-pozytywnych z rakiem jamy ustnej jest bardziej pomyślne, odpowiedź na leczenie lepsza, a okres przeżycia dłuższy. W grupie tej najmniej korzystnie przebiegają nowotwory u chorych palących, gdyż palenie wzmaga działanie wirusa. Wydaje się, że infekcja HPV zapoczątkowuje proces nowotworowy, ale nie wpływa na progresję przemiany złośliwej.[7]

Kolejne doniesienia naukowe przedstawiają znaczącą rolę niestabilności genetycznej w etiologii raka jamy ustnej. Wrażliwość genetyczna wydaje się odpowiadać za rozwój nowotworu u młodych dorosłych, którzy nigdy nie nadużywali alkoholu i nie palili.[2] Zła higiena jamy ustnej i mechaniczne drażnienie błony śluzowej również są powiązane z rozwojem raka płaskonabłonkowego jamy ustnej, aczkolwiek nie należy wykluczać roli nieznanych czynników współdziałających w tym procesie.[2] Ekspozycja zawodowa na związki metali ciężkich (np. nikiel), jak również przebyta radioterapia głowy i szyi, także stanowią zagrożenie rozwoju raka w jamie ustnej.[9]

Objawy

Struktury anatomiczne jamy ustnej uczestniczą w procesach żucia, percepcji smaku, przełykania, oddychania, artykulacji mowy i mimiki twarzy. Rozwój procesu nowotworowego może w mniejszym lub większym stopniu upośledzać powyższe funkcje. Niegojące się owrzodzenie, obecność masy guza w jamie ustnej, czasem pokrytego niezmienioną błoną śluzową, ograniczenie ruchomości języka, krwawienia, obecność guza na szyi czy objawy niedowładów nerwów czaszkowych są symptomatyczne dla nowotworów jamy ustnej.

Wczesne stadia rozwoju raka jamy ustnej przebiegają zazwyczaj bezobjawowo, zaawansowaniu procesu chorobowego towarzyszy ból, który zmusza chorego do szukania pomocy medycznej.[10] Często jest to ból ucha, gdy dochodzi do zajęcia odgałęzień nerwu trójdzielnego V3, od którego odchodzi nerw uszno-skroniowy, zaopatrujący przewód słuchowy i błonę bębenkową. Szczękościsk jest objawem towarzyszącym nacieczeniu mięśni skrzydłowych i żwacza. Nasilające się trudności i ból przy połykaniu w konsekwencji prowadzą do znacznych ograniczeń w możliwości przyjmowania pokarmu i postępującego wyniszczenia chorych.[11] Forma wzrostu raka płaskonabłonkowego w jamie ustnej może być endofityczna lub egzofityczna, nowotwór może rozwijać się na niezmienionej błonie śluzowej lub na podłożu zmian przedrakowych.[3] Objawy raka jamy ustnej zależą od umiejscowienia procesu nowotworowego.

Rak języka

Charakteryzuje się głębokim stopniem naciekania (fot. 1). Wczesne stadia choroby przebiegają zwykle bezobjawowo, jako powierzchowne owrzodzenie, ograniczone zgrubienie lub zmatowienie nabłonka. Trudności w połykaniu, zaburzenia artykulacji, krwawienia świadczą o zaawansowaniu procesu nowotworowego. Większość raków języka w momencie rozpoznania przekracza 2 cm, a najczęstszym powodem zgłoszenia się chorego jest ból, związany z zaawansowaniem procesu chorobowego i naciekaniem gałęzi nerwu językowego. Nowotwory szerzą się na dno jamy ustnej, wyrostek zębodołowy, ku tyłowi na część ustną gardła.[11]

Small 5463

Fot. 1. Guz trzonu języka.

Rak dna jamy ustnej

Dzięki obecności luźnej tkanki łącznej szerzy się łatwo do okolicy podżuchwowej, przybierając w stadiach zaawansowanych postać guza okolicy podżuchwowej. Często dochodzi do naciekania żuchwy, a u ok. połowy pacjentów zgłaszających się do lekarza wykrywa się przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych.[11]