Dostęp Otwarty

Niebezpieczne związki

Nowotwory niedefiniujące AIDS u zakażonych HIV

Dr n. med. Tomasz Mikuła

Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, kierownik: prof. dr hab. med. Alicja Wiercińska-Drapało

Adres do korespondencji: Dr n. med. Tomasz Mikuła, Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych, Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 01-201 Warszawa ul. Wolska 37, tel. 22 33 55 222 lub 294, e-mail: tomasz.mikula6@wp.pl

Aktualna wiedza o częstości występowania i odrębności przebiegu klinicznego NADCs (non-AIDS-Defining Cancers) u zakażonych HIV w kolejności od najczęściej występujących w odniesieniu do populacji ogólnej

Historia naturalna zakażenia HIV (Human Immunodeficiency Virus) uległa znacznej zmianie po wprowadzeniu wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej HAART (highly active antiretroviral therapy), dzięki której obserwowano poprawę stanu zdrowia oraz wydłużenie życia zakażonych HIV. Jednakże w kolejnych latach u zakażonych HIV przyjmujących leki antyretrowirusowe odnotowano zwiększoną częstość zgonów związanych z chorobami układu krążenia, wątroby, płuc i nowotworami niedefiniującymi AIDS – NADCs (non-AIDS-Defining Cancers). Nowotworami występującymi najczęściej u zakażonych HIV, które nie są związane bezpośrednio z deficytem immunologicznym, są raki: odbytu, wątrobowokomórkowy HCC (Hepatocellular Carcinoma), płuc, jądra, jelita grubego, nerki, żołądka, a także choroba Hodgkina. Nowotwory te występują głównie u pacjentów długo leczonych HAART oraz z wyjściowo wysoką liczbą limfocytów CD4.[1] Dzięki HAART u większości pacjentów uzyskano natomiast poprawę funkcji układu immunologicznego i zmniejszenie częstości występowania nowotworów definiujących AIDS – ADCs (AIDS-defining cancers).

Dotychczas nie w pełni poznano przyczyny zwiększonej zapadalności na nowotwory NADCs. Przypuszcza się, że oprócz czynników immunologicznych, wpływ może mieć współzakażenie innymi wirusami, częściej występujące u zakażonych HIV. Są to: HHV-8 (Human Herpesvirus 8), znany czynnik wywołujący mięsaka Kaposiego (Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus KSHV), EBV (Epstein-Barr Virus), którego subtypy powodują chłoniaki nie-Hodgkina – NHL (Non-Hodgkin Lymphoma) i Hodgkina – HL (Hodgkin Lymphoma), HPV (Human papillomavirus) – jego udział został potwierdzony w etiologii raka odbytu, szyjki macicy, prącia, pochwy, a także głowy i szyi.[2] W tej grupie znalazły się także HBV (Hepatitis B Virus) i HCV (Hepatitis C Virus), których udział w etiologii HCC został dobrze udokumentowany. Znaczenie w patogenezie nowotworów ma utrzymująca się nieprawidłowa aktywacja immunologiczna i zapalna, która toczy się niezależnie od skutecznego zahamowania replikacji HIV przez leki antyretrowirusowe. Potwierdzono także wpływ palenia papierosów i nadużywania alkoholu – częstsze wśród pacjentów zakażonych HIV niż w ogólnej populacji.[3ADCs. Przypuszcza się, że oprócz czynników immunologicznych, wpływ może mieć współzakażenie innymi wirusami, częściej występujące u zakażonych HIV. Są to: HHV-8 (Human Herpesvirus 8), znany czynnik wywołujący mięsaka Kaposiego (Kaposi Sarcoma-associated herpesvirus KSHV), EBV (Epstein-Barr Virus), którego subtypy powodują chłoniaki nie-Hodgkina – NHL (Non-Hodgkin Lymphoma) i Hodgkina – HL (Hodgkin Lymphoma), HPV (Human papillomavirus) – jego udział został potwierdzony w etiologii raka odbytu, szyjki macicy, prącia, pochwy, a także głowy i szyi.[2] W tej grupie znalazły się także HBV (Hepatitis B Virus) i HCV (Hepatitis C Virus), których udział w etiologii HCC został dobrze udokumentowany. Znaczenie w patogenezie nowotworów ma utrzymująca się nieprawidłowa aktywacja immunologiczna i zapalna, która toczy się niezależnie od skutecznego zahamowania replikacji HIV przez leki antyretrowirusowe. Potwierdzono także wpływ palenia papierosów i nadużywania alkoholu – częstsze wśród pacjentów zakażonych HIV niż w ogólnej populacji.[3]

Poniżej przedstawiono aktualną wiedzę dotyczącą częstości występowania i odrębności przebiegu klinicznego NADCs u zakażonych HIV w kolejności od najczęściej występujących w odniesieniu do populacji ogólnej.

Rak odbytu – ASCC (Anal Squamous Cell Carcinoma)

Wśród osób zakażonych HIV rak odbytu występuje 28 razy częściej niż w populacji ogólnej.[4]

Płaskonabłonkowy rak odbytu ASCC powstaje ze śródnabłonkowych zmian dysplastycznych AIN (Anal Intraepithelial Neoplasia). Bezpośrednią przyczyną raka odbytu według większości ostatnich doniesień naukowych jest zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), głównie typem 16. Ten serotyp odpowiedzialny jest za ponad 80 proc. przypadków raka odbytu. Ryzyko zachorowania jest szczególnie duże u mężczyzn zakażonych HIV, którzy mają kontakty homoseksualne MSM (Man who has Sex with Man), podczas których dochodzi do transmisji HPV.[5] Już we wczesnych etapach immunosupresji spowodowanej przez HIV może dojść do onkogenezy zainicjowanej przez HPV, która w dalszych etapach przebiega niezależnie od wydolności immunologicznej osoby zakażonej. Ponadto na zwiększoną częstość występowania raka odbytu wpływa wydłużenie życia w tej grupie chorych.

Rak odbytu rozwija się także u osób z dobrze funkcjonującym układem immunologicznym. W diagnostyce największe znaczenie mają badania endoskopowe. W celu wczesnego wykrycia tego nowotworu bardzo ważne jest wykonywanie badań przesiewowych u zakażonych HIV. Obejmują one cytologię oraz anoskopię wysokiej rozdzielczości HRA (high-resolution anoscopy), które mogą pomóc także w wykrywaniu zmian przedrakowych. Dla MSM zakażonych HIV, jako grupy najbardziej narażonej na ryzyko raka, HRA może reprezentować najbardziej opłacalną metodę wczesnego wykrywania zmian nowotworowych. W profilaktyce ASCC ważną rolę pełni szczepienie przeciwko HPV, które znacząco zmniejsza ryzyko wystąpienia tego nowotworu.

Chłoniak Hodgkina – HL (Hodgkin’s lymphoma)

Chłoniak Hodgkina jest jednym z najczęściej występujących NADCs wśród zakażonych HIV. Szacuje się 15-krotnie częstsze występowanie tej choroby u zakażonych HIV w porównaniu z populacją ogólną.

W erze powszechnego stosowania terapii HAART obserwuje się narastającą liczbę zachorowań w tej grupie chorych. Przyczyną tego jest znaczne rozpowszechnienie zakażenia onkogennego EBV w populacji zakażonych HIV. Poszukiwano także związku pomiędzy stosowaniem leków antyretrowirusowych a występowaniem HL. Dotychczasowe obserwacje nie potwierdzają jednoznacznie związku HL z lekami antyretrowirusowymi. Niektórzy badacze wykazali zwiększoną częstość HL wśród osób leczonych nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy NNRTI (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors).[6] Obecnie dzięki terapii antyretrowirusowej i chemioterapii znacznie wzrosła przeżywalność wśród pacjentów z HL zakażonych HIV. Pacjenci z opornym lub nawrotowym HL mają jednak ograniczone opcje terapeutyczne. Skojarzenie wysokich dawek chemioterapii i autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych – ASCT (Autologous Stem Cell Transplant) może stanowić terapię ratunkową dla tych pacjentów.[7]

Rak wątrobowokomórkowy – HCC (hepatocellular carcinoma)

HCC zwykle występuje u osób z zaawansowaną chorobą wątroby, co jest w dużej mierze związane z zakażeniem HCV lub HBV. U zakażonych HIV ryzyko rozwoju HCC jest 6-7-krotnie wyższe niż w ogólnej populacji, co może być częściowo wyjaśnione częstszym występowaniem przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby typu B i C wśród zakażonych HIV.[8]

Immunosupresja wywołana HIV przyspiesza włóknienie wątroby i zwiększa ryzyko rozwoju HCC wśród osób z koinfekcją HIV/HCV. W ostatnio opublikowanych wynikach badania wykonanego wśród 167 pacjentów zakażonych HIV/HCV wykazano, że nawet po skutecznej terapii p-HCV konieczne jest dalsze systematyczne monitorowanie chorych.[9] Podobnie jak w populacji ogólnej, leczeniem z wyboru u chorych z marskością wątroby i HCC jest ortotopowe przeszczepienie wątroby – OLT (orthotopic liver transplantation). Inne metody leczenia to ablacja prądem o częstotliwości radiowej – RFA (radiofrequency ablation) i RFA w połączeniu z chemoembolizacją – TACE (transarterial chemoembolization). Leczenie zachowawcze polega na stosowaniu sorafenibu, jednak skuteczność tego leku jest niezadowalająca. Szczepienie przeciwko HBV u osób zakażonych i niezakażonych HIV stanowi profilaktykę zarówno zakażenia HBV, jak i HCC. U chorych z marskością wątroby zaleca się wykonywanie USG jamy brzusznej oraz stężenia AFP (α-fetoprotein) w surowicy krwi co sześć miesięcy.

Rak płuca (Lung Cancer)

Rak płuca stanowi najczęściej występujący NADC wśród osób zakażonych HIV. Ryzyko zachorowania na raka płuca jest ponad pięć razy większe u osób zakażonych HIV, niż w populacji ogólnej.[10]

Dominującym typem histologicznym jest gruczolakorak (adenocarcinoma), a najpoważniejszym czynnikiem ryzyka palenie papierosów, podobnie jak w populacji ogólnej.[11] Inne czynniki ryzyka to długo utrzymujące się infekcje płuc oraz przetrwała aktywacja zapalna i zakażenie HPV u osób niepalących papierosów. W diagnostyce raka płuca najbardziej skuteczna jest tomografia komputerowa CT (Computed Tomography). Wadą tej metody stosowanej w diagnostyce przesiewowej jest duża dawka promieniowania, która może być niebezpieczna u chorych zagrożonych wystąpieniem innych nowotworów. Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie guza. Ze względu na często bardzo późne rozpoznanie raka płuca u zakażonych HIV możliwe jest to u mniej niż 1/5 chorych.

W jednym z ostatnio wykonanych badań retrospektywnych z udziałem 75 zakażonych HIV z rakiem płuca mediana przeżycia chorych z zaawansowanym rakiem wynosiła dziewięć miesięcy i była podobna do czasu przeżycia osób niezakażonych z nowotworem płuca.[12] Stosowanie chemioterapii u zakażonych HIV jest utrudnione ze względu na możliwość licznych interakcji z lekami antyretrowirusowymi.

Rak jądra (Testicular Cancer)

Częstość występowania raka jądra w populacji osób zakażonych HIV w porównaniu z populacją osób niezakażonych jest o około trzy razy wyższa.[13]