Praktyka kliniczna

Postępowanie terapeutyczne w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem chorych na nowotwory podścieliska przewodu pokarmowego (GIST)

Dr n. med. Iwona Ługowska1
Prof. dr hab. med. Piotr Rutkowski2

1Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków,Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, Zakład Epidemiologii i Biostatyki, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie

2Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Adres do korespondencji: Dr n. med. Iwona Ługowska, Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków, Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie, ul. W.K. Roentgena 5, 02-789 Warszawa, tel. 22 327 73 25

Przełom w leczeniu nowotworów podścieliska przewodu pokarmowego (GIST) dokonał się po zastosowaniu inhibitorów drobnocząsteczkowych blokujących białko KIT lub PDGFRA (receptor typu α dla płytkopochodnego czynnika wzrostu), do których należą m.in. imatynib, sunitynib, regorafenib czy sorafenib. Obecnie imatynib stosuje się w leczeniu I linii choroby nieoperacyjnej czy w stadium rozsiewu, jak również w leczeniu pooperacyjnym w grupie chorych o wysokim ryzyku nawrotu choroby. U chorych, u których stosuje się imatynib, pomimo jego wysokiej skuteczności i dobrej tolerancji leczenia w ciągu dwóch-trzech lat leczenia dochodzi do progresji choroby u około połowy pacjentów. Jest to uwarunkowane uaktywnieniem się mechanizmów oporności, głównie związanych z pojawianiem się mutacji wtórnych. W tej sytuacji opcją jest sunitynib, a w przypadku dalszej progresji choroby – regorafenib lub sorafenib. Zawsze w przypadku chorych na GIST opornych na leczenie imatynibem należy rozważać możliwość włączenia ich do dostępnych badań klinicznych.

Zrozumienie biologii nowotworów podścieliska przewodu pokarmowego (GIST) zrewolucjonizowało możliwości terapeutyczne zarówno w leczeniu choroby zaawansowanej, jak i w leczeniu przed- i pooperacyjnym. W 1998 roku Hirota i wsp. wykazali, że obecność aktywującej mutacji kinazy tyrozynowej KIT jest jedną z głównych przyczyn rozwoju choroby, podobnie jak obecność mutacji receptora typu α płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFRA).[1] Zastosowanie imatynibu w spektakularny sposób poprawiło wyniki leczenia w stosunku do wcześniej stosowanej chemioterapii. W badaniu II fazy wykazano, że mediana czasu do progresji choroby (mPFS) wynosiła 24 miesiące, a mediana całkowitego czasu przeżycia (mOS) – 57 miesięcy. Po zastosowaniu chemioterapii wyniki przeżyć całkowitych wynosiły zazwyczaj 10-20 miesięcy.[2,3] Wykazano również, że przy obecności mutacji w eksonie 11 KIT możliwe są znacznie częstsze częściowe odpowiedzi oraz dłuższy czas do progresji choroby w porównaniu ze stwierdzaną mutacją w eksonie 9 KIT, PDGFRA D842V lub przy braku mutacji (GIST wild-type).[4,5] Dlatego też GIST uważany jest za modelowy nowotwór, w którym leczenie ukierunkowane molekularne, obok leczenia operacyjnego, jest podstawową opcją terapeutyczną.

Imatynib jest pierwszym zarejestrowanym lekiem w leczeniu chorych na zaawansowany GIST. Charakteryzuje się on również bardzo dobrą tolerancją leczenia. Jednak w trakcie leczenia u części pacjentów dochodzi do pojawienia się w nowotworze mutacji wtórnych, czego następstwem jest progresja choroby. Progresja ma miejsce u około połowy chorych w ciągu dwóch-trzech lat leczenia.

Pełna wersja artykułu omawia następujące zagadnienia:

Biologia molekularna GIST

GIST należy do nowotworów pochodzenia mezenchymalnego i kluczową rolę w jego rozwoju odgrywają mutacje, m.in. mutacja w genie KIT, PDGFRA czy [...]

Schemat decyzyjny w GIST

Najskuteczniejszą metodą leczenia pierwotnego zlokalizowanego GIST jest radykalne usunięcie ognisk choroby, pięcioletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby wynosi wtedy 35-65 proc. [...]

Pierwotna oporność na leczenie imatynibem

Pierwotna (wczesna) oporność na imatynib ma miejsce w 10-15 proc. przypadków i jest głównie związana z profilem genetycznym GIST, tj. z [...]

Wtórna oporność

U chorych początkowo odpowiadających na leczenie imatynibem wraz z wydłużającym się czasem trwania terapii może dojść do wtórnych mutacji związanych z [...]

Postępowanie kliniczne po progresji po leczeniu imatynibem

Lekiem II linii zarejestrowanym w przypadku niepowodzenia leczenia imatynibem jest sunitynib. Należy także do tyrozynowych inhibitorów wielokinazowych, jednak ma szersze spektrum [...]

Inne opcje terapeutyczne

Leczenie chirurgiczne w GIST ma miejsce w przypadku wyjściowo operacyjnej choroby, w leczeniu choroby resztkowej oraz po leczeniu wstępnym imatynibem w [...]

Podsumowanie

Zastosowanie imatynibu w leczeniu GIST było przełomem w leczeniu tej choroby w stadium zaawansowanym. Tolerancja leczenia na ogół jest bardzo dobra, [...]