Prof. dr hab. med. Jan Styczyński

W niektórych podgrupach dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia – ALL) wyniki leczenia przekroczyły 90 proc. w kategoriach wieloletniego przeżycia całkowitego. Jednak w grupie pacjentów wysokiego ryzyka wyniki są znacznie gorsze, a pacjenci z nawrotem choroby, zwłaszcza po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (hematopoietic stem cell transplantation – HSCT), są narażeni na szczególnie duże ryzyko niepowodzenia terapii. Również wyniki u pacjentów dorosłych są nadal niezadowalające, a stosowanie protokołów pediatrycznych u pacjentów dorosłych, niezależnie od poprawy wyników, jest jednak obarczone znaczną toksycznością oraz ograniczoną skutecznością.

W ostatnich latach pojawiły się dwie nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z ALL: przeciwciała bispecyficzne (blinatumomab, anty-CD3/anty-CD19) oraz limfocyty T z modyfikowanym chimerycznym receptorem (CAR T-lymphocytes). Podczas konferencji ASH przedstawiono wyniki szeregu badań z wykorzystaniem tych metod.

Blinatumomab

Blinatumomab (BiTE antibody, bispecific T cell engager) rozpoznaje zarówno antygeny CD3 i CD19, doprowadzając do jednoczesnego połączenia się z komórkami o tych fenotypach i efektu przeciwbiałaczkowego dokonanego przez cytotoksyczne limfocyty T CD3-dodatnie przeciw blastom ALL o fenotypie CD19. Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem, umożliwiającym cytotoksycznym limfocytom T dokonanie lizy komórek CD19-dodatnich. Pierwsze opublikowane wyniki badań pokazywały, że blinatumomab w monoterapii zastosowany u 20 pacjentów z B-liniową ALL w remisji morfologicznej, ale z obecnością MRD w dawce 15 mg/m²/d. podawanym w ciągłym wlewie przez cztery tygodnie przyniósł skuteczność 80 proc. (tab. 1).[1]

Tabela 1. Wcześniejsze wyniki badań z blinatumomabem.

Kolejne badania przyniosły modyfikacje dawki, zwłaszcza jej redukcję w pierwszym tygodniu wlewu, umożliwiając znaczną redukcję objawów niepożądanych występujących w pierwszym tygodniu terapii. Rozszerzono również wskazania do tej terapii o pacjentów z oporną lub nawrotową ALL, uzyskując odsetek pacjentów uzyskujących remisję po pierwszym lub drugim cyklu rzędu 43-69 proc.[2,3]

Użycie blinatumomabu wiąże się z wystąpieniem szeregu poważnych objawów niepożądanych, takich jak zespół uwalniania cytokin, charakteryzujący się gorączką, spadkiem ciśnienia tętniczego i objawami z układu oddechowego u 70 proc. pacjentów. Dodatkowo u 20 proc. pacjentów występowały różne odwracalne objawy z ośrodkowego układu nerwowego, takie jak encefalopatia, drgawki i objawy móżdżkowe. W związku z występowaniem tych objawów zaczęto stosować w premedykacji glikokortykosteroidy oraz niższą dawkę blinatumomabu w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu.

Użycie przeciwciał monoklonalnych w terapii wchodzi w powszechną praktykę w leczeniu dorosłych z ALL. Terapia z ich udziałem jest, w ogólności, dobrze tolerowana i wykazuje dobrą aktywność jako terapia jednolekowa u pacjentów z postacią oporną i nawrotową, dając w efekcie wysoki odsetek odpowiedzi z nieobecną minimalną chorobą resztkową (MRD). Potrzebny jest jednak dłuższy okres badań w celu potwierdzenia skuteczności i profilu bezpieczeństwa. Terapia ta jednak może okazać się nieskuteczna w przypadku pojawienia się klonów białaczkowych nieposiadających antygenu CD19, co jest argumentem za terapią skojarzoną.

Tabela 2. Wyniki badań z blinatumomabem przedstawione podczas konferencji ASH 2015.

W trakcie konferencji ASH przedstawiono wyniki kilku kolejnych badań (tab. 2), tym samym rozszerzając wskazania do stosowania leku. Przedstawiono również odległe wyniki terapii.

Badanie ALCANTARA (Abstrakt 679) objęło 45 pacjentów dorosłych z oporną lub nawrotową ALL Ph-dodatnią, którzy nie odpowiadali na leczenie TKI drugiej generacji i zostali poddani monoterapii blinatumomabem. Odpowiedź była podobna jak u pacjentów z Ph-ujemną ALL (43 proc.).[3] Remisję całkowitą uzyskało 36 proc. pacjentów, z których część została poddana HSCT. Blinatumomab był podawany w dawce 15 µg/m²/dobę w ciągłym 28-dniowym wlewie dożylnym. Pacjenci uzyskujący remisję MRD-ujemną otrzymywali dodatkowo do trzech cykli blinatumomabu (oddzielanych dwutygodniową przerwą) lub byli kwalifikowani do HSCT.

Grupa niemiecka (Abstrakt 680) podała wyniki odległych wyników pierwszego badania z użyciem blinatumomabu u 116 pacjentów dorosłych w wieku 18-76 lat (mediana 45 lat) z MRD + ALL. Mediana obserwacji wynosiła 29,5 miesiąca. Wykazano, że pacjenci uzyskujący całkowitą remisję MRD-ujemną mieli dłuższą medianę przeżycia, czasu wolnego od wznowy i czasu trwania remisji w porównaniu z pacjentami uzyskującymi całkowitą remisję MRD-dodatnią. Wyniki te potwierdzają zasadność strategii terapii ALL opartej o obecność MRD, co daje możliwość wyprzedzenia nawrotu choroby. Jednocześnie każdy pacjent doświadczył co najmniej jednego objawu niepożądanego, najczęściej objawów neurologicznych. Ich częstość spadała wraz z kolejnymi cyklami terapii. U 10 proc. pacjentów wstrzymano terapię ze względu na toksyczność ≥ 3 stopnia.

W analizie (Abstrakt 861) wyników 64 dorosłych pacjentów z oporną/nawrotową ALL poddanych terapii blinatumomabem po nawrocie po allo-HSCT u 45 proc. pacjentów doszło do uzyskania całkowitej remisji po dwóch cyklach terapii, co jest odsetkiem porównywalnym z odpowiedzią po terapii u pacjentów niepoddanych HSCT. Również w tym badaniu większość, bo 88 proc., pacjentów doświadczyła objawów niepożądanych o nasileniu co najmniej ≥ 3 stopnia, w tym neutropenii (22 proc.), gorączki neutropenicznej (20 proc.), anemii (17 proc.) i trombocytopenii (14 proc.). U prawie 10 proc. w trakcie terapii rozwinęła się ostra reakcja GVHD, w połowie przypadków postać skórna. U 12 proc. pacjentów doszło do powikłań śmiertelnych, w tym krwawienia z przewodu pokarmowego, niewydolności oddechowej i infekcji. Żaden z tych pacjentów nie był jednak w remisji w czasie zgonu.

Przedstawiono również wyniki odnoszące się do niepowodzenia terapii blinatumomabem. W analizie 40 pacjentów (Abstrakt 1335) z oporną ALL po terapii z blinatumomabem 18 nie odpowiedziało na terapię, a u 12 doszło do szybkiego nawrotu. Wśród tych pacjentów mediana przeżycia wynosiła 6,4 miesiąca, a kolejną ratunkową opcją terapeutyczną było użycie leku inotuzumab ozogamycyna w monoterapii lub w kombinacji z chemioterapią mini-hyper-CVAD i allo-HSCT. Autorzy konkludują, że dla tej grupy pacjentów jedyną istotną opcją terapeutyczną jest allo-HSCT.

W badaniu objawów niepożądanych (gorączka, zakażenia, zespół uwalniania cytokin) u 40 pacjentów poddanych terapii blinatumomabem (łącznie 72 cykle) autorzy (Abstrakt 2530) zaobserwowali, że lepsza odpowiedź na blinatumomab koreluje z wystąpieniem gorączki w trakcie terapii tym lekiem, niezwiązanej z infekcją i neutropenią. Gorączka w tej sytuacji jest wyrazem zespołu uwalniania cytokin.

Pojawił się również raport (Abstrakt 3974) pokazujący wyniki badania I fazy zastosowania blinatumomabu u 38 pacjentów z oporną lub nawrotową postacią NHL. Analiza wykazała, że dawka wymagana do uzyskania trwałej remisji jest wyższa niż u pacjentów z ALL i wynosi 60 μg/m²/dobę.

Przedstawiono również (Abstrakt 789) model przeciwciał bispecyficznych BiTE ukierunkowanych przeciwko antygenowi CD33 i wyniki badań przedklinicznych z zastosowaniem komórek pobranych od pacjentów z AML de novo. W przygotowaniu są badania kliniczne I fazy.