Lek. Ewa Cedrych

Dr n. med. Ida Cedrych

Prof. dr hab. med. Eugeniusz J. Kucharz

Nowotwory złośliwe piersi, które charakteryzują się brakiem ekspresji receptorów hormonalnych oraz receptora HER2, są określane jako raki potrójnie ujemne (triple negative breast cancer, TNBC). Ten podtyp molekularny występuje u ok. 12-17 proc. wszystkich chorych na raka piersi i charakteryzuje się bardziej agresywnym przebiegiem w porównaniu do innych fenotypów nowotworów piersi. W ocenie patomorfologicznej i molekularnej raki potrójnie ujemne najczęściej odpowiadają rakom typu basal like, w których komórki nowotworowe charakteryzują się profilem genowym zbliżonym do profilu genowego komórek warstwy podstawnej tkanki gruczołu piersiowego, niemniej te dwa określenia nie są synonimami.[2] Rak o fenotypie TNBC częściej jest obserwowany u młodych kobiet (<55. r.ż.), z wyższym wskaźnikiem BMI, u wieloródek i tych, które krócej karmiły piersią, u przedstawicielek rasy czarnej i latynoskiej.[3] Raki piersi występujące u nosicieli mutacji genów BRCA w 75 proc. przypadków posiadają fenotyp potrójnie ujemny, basal like lub jednocześnie te dwie cechy.[4] Przebieg naturalny tego typu raka jest agresywny, ryzyko zgonu zaś najwyższe w czasie pierwszych trzech lat od rozpoznania, częściej obserwowane są przerzuty do mózgu i narządów wewnętrznych.[2,5] TNBC stanowi istotny problem terapeutyczny z uwagi na brak możliwości zastosowania terapii ukierunkowanych na określone receptory komórkowe. Dotychczas zastosowanie w terapii systemowej znalazły jedynie cytostatyki oraz potencjalnie leki z grupy inhibitorów PARP (głównie u nosicieli mutacji BRCA), jednak w ostatnich latach rozwój terapii ukierunkowanych na hamowanie punktów kontrolnych układu immunologicznego budzi nadzieje na zmianę paradygmatu i poprawę wyników leczenia w tej grupie chorych.

Metody terapii systemowej w potrójnie ujemnym raku piersi

Dotychczas za jedyną skuteczną metodę leczenia systemowego u chorych na TNBC jest uważana chemioterapia. Znajduje ona zastosowanie zarówno u chorych z chorobą w stadium miejscowo zaawansowanym jako leczenie przedoperacyjne, jak i w terapii paliatywnej u chorych z obecnością przerzutów nowotworowych. Wykazano, że zastosowanie antybiotyków antracyklinowych w terapii przedoperacyjnej w grupie chorych na TNBC skutkuje większą częstością całkowitych odpowiedzi (pathological complete remission, pCR) guza piersi w porównaniu do innych fenotypowo grup raka piersi (22 v. 11 proc.), natomiast u chorych, u których nie uzyskano tego efektu, rokowanie w następnych trzech latach jest statystycznie gorsze.[5] Wyniki licznych badań klinicznych wskazują na skuteczność antracyklin, taksanów (docetakselu, paklitakselu oraz nab-paklitakselu) w terapii zarówno przedoperacyjnej, pooperacyjnej, jak i paliatywnej w stadium rozsianej choroby nowotworowej. Zastosowanie schematów opartych na antracyklinach i taksanach, szczególnie w terapii sekwencyjnej, pozwala na uzyskanie relatywnie wysokiego odsetka pCR (10-38 proc.). Liposomalna doksorubicyna aktualnie jest wskazana w monoterapii raka piersi z przerzutami w przypadkach chorych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Uważa się, że chemioterapia oparta na taksanach jest skuteczna zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w przypadku rozsiewu choroby. Dane wskazują na potencjał kliniczny kombinacji leków w połączeniu z nab-paklitakselem pod względem długotrwałej odpowiedzi, zwiększonego przeżycia i lepszej jakości życia pacjentów z potrójnie ujemnym przerzutowym rakiem piersi. W badaniach wykazano również poprawę wyników leczenia, gdy w terapii uzupełniającej zastosuje się docetaksel.[6,7,8,9,10] Interesujące wyniki uzyskano z użyciem pochodnych platyn w terapii przedoperacyjnej potrójnie ujemnego raka piersi, a szczególnie w przypadkach raka u nosicieli mutacji BRCA. Badanie II fazy przeprowadzone w ośrodkach polskich wykazało, że u 80 chorych na raka piersi, nosicieli mutacji BRCA zastosowanie cisplatyny w terapii przedoperacyjnej skutkowało uzyskaniem wysokiego (63 proc.) odsetka pCR.[11] Pochodne platyn znalazły zastosowanie zarówno w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi, jak i w terapii choroby rozsianej.[11,12,13] W badaniach III fazy wykazano większą skuteczność leczenia antyangiogennego bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do wyłącznej chemioterapii w leczeniu choroby rozsianej w tej grupie chorych. Pacjentki z przerzutowym TNBC uzyskały znaczące korzyści w zakresie odpowiedzi na leczenie i poprawy czasu wolnego od progresji w wyniku skojarzenia bewacyzumabu z chemioterapią.[13,14,15] Niemniej te dane nie były wystarczająco przekonujące dla Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA), która ostatecznie wycofała bewacyzumab z rekomendacji do stosowania w raku piersi. Wycofanie rekomendacji związane było z licznymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bewacyzumabu i wątpliwym efektem w zakresie jakości życia.[13] Obecnie prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem leków z grupy inhibitorów PARP, gdyż wstępne dane są zachęcające.[16] W 2017 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowego prospektywnego badania klinicznego z zastosowaniem kapecytabiny u chorych na raka piersi bez ekspresji receptora HER2, u których po chemioterapii przedoperacyjnej nie uzyskano pCR. Około jednej trzeciej uczestniczek tego badania stanowiły chore na potrójnie ujemnego raka piersi. W tej grupie uzyskano szczególnie korzystne wyniki, związane z wydłużeniem parametrów przeżycia i poprawą rokowania. W grupie chorych leczonych kapecytabiną odsetek chorych bez cech progresji choroby był istotnie statystycznie wyższy po trzech latach obserwacji i wynosił 69,8 proc. w porównaniu do 56,1 proc. (HR 0,58, 95% CI, 0,39-0,87). Podobnie korzystne wyniki uzyskano dla parametrów całkowitego przeżycia (overall survival, OS), OS bowiem w okresie trzyletniej obserwacji wynosił w grupie badanej 78,8 proc. i odpowiednio 70,3 proc. (HR 0,52, 95% CI, 0,30-0,90). Obecnie według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej u chorych na raka piersi bez ekspresji receptora HER2 i z obecnością rezydualnej choroby po terapii przedoperacyjnej wskazane jest zastosowanie kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym.[17] Pomimo postępu i rozwoju metod leczenia chorych na TNBC wyniki odlegle, szczególnie u chorych w stadium zaawansowanym lub rozsianym, są niezadowalające. W ostatnich latach bardzo intensywnie badane są leki z grupy inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (check points inhibitors). Skuteczność tych leków wykazano w terapii czerniaka złośliwego, raka nerki, pęcherza moczowego, raka gruczołowego płuca, nowotworów głowy i szyi oraz nawrotowej postaci chłoniaka Hodgkina.

Możliwości terapii immunologicznych w potrójnie ujemnym raku piersi

Badania molekularne wykazały, że komórki TNBC silnie oddziaływują w otoczeniu guza nowotworowego, co przemawia za potencjalnie wysoką immunogennością tego nowotworu. Obserwacje zjawiska naciekania otoczenia guza przez limfocyty TIL (tumor infiltrating lymphocytes) potwierdzają tę immunogenność. Wykazano, że występowanie nacieku limfocytów T w podścielisku ma związek z lepszym rokowaniem w naturalnym przebiegu choroby, a także lepszą odpowiedzią na chemioterapię przedoperacyjną i wyższym odsetkiem pCR w ocenie patomorfologicznej preparatów operacyjnych.[18] Nacieki okołoguzowe limfocytów TIL mają zatem znaczenie zarówno prognostyczne, jak i predykcyjne. Immunogenność komórek nowotworowych w TNBC potwierdza także to, że w ok. 30-50 proc. preparatów tkankowych komórki te posiadają receptory PD1, niemniej metoda ich oceny wymaga jeszcze standaryzacji.[19] To wskazuje na potencjalną skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego w tej grupie chorych.[20,21,22] Mechanizm działania tych leków polega na kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Komórki nowotworowe chroniąc się przed zniszczeniem, wykorzystują immunologiczne punkty kontrolne, wprowadzając efektorowe limfocyty T w anergię, jednocześnie hamując odpowiedź immunologiczną organizmu. Receptory programowanej śmierci komórek PD-1 (programmed death) i PD-L1 (programmed death ligand) znajdują się na powierzchni komórek nowotworowych oraz komórkach układu odpornościowego. Poprzez blokowanie oddziaływania aktywowanych limfocytów T z ekspresją receptorów PD-1 po połączeniu z ligandem PD-L1 i PD-L2, co w efekcie powoduje aktywację limfocytów T oraz zapobiega hamowaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym.[21] Niwolumab i pembrolizumab są przykładami leków będących przeciwciałami monoklonalnymi, które otrzymały wczesną akceptację FDA i EMA w immunoterapii nowotworów.

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym G4 skierowanym przeciwko receptorowi PD-1 znajdującemu się na powierzchni limfocytów T.

Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym kontrolującym odpowiedź immunologiczną limfocytów T poprzez zahamowanie wiązania receptorów PD-1 z ligandem PD.[21]

Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego u chorych na TNBC. Wstępne wyniki są bardzo zachęcające. W badaniu I-SPY2, w którym zastosowano pembrolizumab w terapii przedoperacyjnej w skojarzeniu z paklitakselem i antracyklinami, uzyskano 62,4 proc. pCR guza pierwotnego, co odzwierciedla 40-proc. poprawę w tym zakresie w porównaniu do efektu chemioterapii.[25] Podobna poprawa w zakresie skuteczności chemioterapii przedoperacyjnej w połączeniu z pembrolizumabem obserwowana jest w innym badaniu (Keynote-173).[26] Jak wskazują wczesne wyniki badania II fazy, zastosowanie atezolizumabu w połączeniu z nab-paklitakselem w rozsianym potrójnie ujemnym raku piersi skutkuje uzyskaniem ok. 40 proc. odpowiedzi na terapię (NCT02425891). Podobne obiecujące wyniki uzyskano w badaniu, w którym pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z eribuliną.[27] Badanie Keynote-355, które obecnie jest prowadzone, ma za zadanie wykazać skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z konwencjonalną chemioterapią u chorych z rozsianą postacią TNBC (NCT02819518).[23] Trwają badania kliniczne z zastosowaniem niwolumabu w monoterapii oraz w połączeniu z pochodnymi platyn w rozsianej postaci TNBC.[28,29]

Obecnie badana jest skuteczność także innych przeciwciał monoklonalnych z tej grupy, takich jak preparaty durwalumabu i awelumabu, które we wstępnych wynikach przynoszą zadowalające rezultaty.[24]

Podsumowanie

1. Rak piersi o fenotypie potrójnie ujemnym to heterogenna, agresywna w swoim naturalnym przebiegu i wciąż jeszcze mało poznana jednostka chorobowa.

2. Zastosowanie konwencyjnej chemioterapii przynosi niezadowalające wyniki, niemniej dotychczas była to jedyna opcja postępowania.

3. Obecnie gwałtowny rozwój technologiczny, a także lepsze poznanie mechanizmów immunologicznych rozwoju i wzrostu guza nowotworowego skutkują wprowadzeniem do badań klinicznych preparatów modulujących interakcję układu immunologicznego i nowotworu. Wstępne wyniki badań klinicznych są obiecujące i budzą nadzieje na znaczną poprawę rokowania w tej grupie chorych.