W wielu przeprowadzonych badaniach epidemiologicznych wykazano związek między dietą bogatą w soję a zapobieganiem nowotworom. W krajach azjatyckich, takich jak Japonia i Chiny, gdzie dieta jest bogata w produkty sojowe, częstość występowania raka piersi i prostaty jest mniejsza niż w Stanach Zjednoczonych i Europie, obserwacje naukowe jednoznacznie wskazują, że spożywanie produktów sojowych wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka raka prostaty u mężczyzn i jest odwrotnie proporcjonalne do ryzyka raka piersi u kobiet pochodzenia azjatyckiego⁷.

Stylbeny

Stylbeny to związki fenolowe zawierające dwa pierścienie aromatyczne związane mostem etenowym. Resweratrol (3,5,4 0-trójhydroksystylben) jest członkiem tej rodziny chemicznej, który obficie występuje w diecie człowieka, ponieważ można go znaleźć m.in. w winogronach, jagodach i w niewielkich ilościach w orzeszkach ziemnych. Związek ten jest wytwarzany w roślinach w odpowiedzi na uszkodzenie mechaniczne, zakażenie grzybicze czy promieniowanie ultrafioletowe. Resweratrol występuje również w produktach przetworzonych, takich jak wino. Ze względu na to, że jest naturalnie występującym związkiem, został bardzo dobrze przebadany w kontekście zapobiegania i leczenia wielu chorób, w tym nowotworów. Resweratrol ma zarówno chemoprewencyjny, jak i chemoterapeutyczny potencjał. Jego przeciwnowotworowe działania obejmują kilka dróg sygnalizacji komórkowej: zatrzymanie cyklu komórkowego, supresję proliferacji komórek nowotworowych, indukowanie apoptozy. Resweratrol zmniejsza również nasilenie stanu zapalnego, przeciwdziała angiogenezie i przerzutom. W badaniu klinicznym, przeprowadzonym przez Howells i wsp., obserwowano efekty leczenia resweratrolem u 9 pacjentów z rakiem jelita grubego i dodatkowo z przerzutami do wątroby⁸. Suplementacja resweratrolu (5 g przez 21 dni) zwiększyła ekspresję kaspazy 3 w nowotworowej tkance wątroby, co oznaczało nasilenie apoptozy komórek nowotworowych w porównaniu z 3 pacjentami otrzymującymi placebo. Patel i wsp. również wykazali korzyści ze stosowania resweratrolu u pacjentów z rakiem jelita grubego, ponieważ zmniejszył on proliferację komórek nowotworowych⁹.

Brokuły, kalafior, kapusta, jarmuż należą do rodziny roślin krzyżowych. Ich spożycie wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju nowotworów. Warzywa krzyżowe zawierają duże ilości witamin, np. folianów i witaminy C, ale być może o wiele ważniejszy jest ich nutrigenomiczny potencjał. Potencjał ten jest generowany przez rodzinę bioaktywnych związków, znanych jako izotiocyjaniany (ITC). Związki te pozyskiwane z brokułów nie są obecne w komórkach rośliny, ale wytwarzane, gdy ściana komórkowa zostaje przerwana. Najlepiej przebadanym ITC z brokułów jest sulforafan (SFN), związek, którego przeciwnowotworowe mechanizmy zostały bardzo dobrze poznane. Charakteryzuje się dobrą biodostępnością, może osiągnąć wysokie stężenie wewnątrzkomórkowe i w osoczu po podaniu doustnym. Związek ten wykazuje działanie ochronne na różnych etapach tworzenia się nowotworu – zarówno w fazie poprzedzającej, jak i w kolejnych, gdy dochodzi do namnażania się komórek nowotworowych. Ma zdolność pobudzania enzymów detoksykacyjnych i zapobiegania uszkodzeniom DNA. Sulforafan hamuje progresję cyklu komórkowego i indukuje apoptozę w komórkach przedrakowych oraz rakowych o różnym pochodzeniu, jednocześnie zdrowe komórki są odporne na apoptozę indukowaną przez SFN, czyniąc go potencjalnie idealnym środkiem przeciwnowotworowym. Mechanizm działania SFN opiera się na angażowaniu wielu czynników transkrypcyjnych, prowadząc do zmiany sygnalizacji komórkowej i utrudniając rozwój komórek nowotworowych. Sulforafan hamuje liczne ścieżki sygnalizacji komórkowej, które są często nadaktywne w komórkach nowotworowych, w tym NF-κB, Akt oraz innych białkach ścieżek przetrwania.

Wielonienasycone kwasy tłuszczowe

Kolejna grupa związków szczególnie istotna w procesie profilaktyki w chorobach nowotworowych to wielonienasycone kwasy tłuszczowe (PUFA – polyunsaturated fatty acid). Odgrywają one istotną rolę w ludzkim organizmie. Uczestniczą w wielu różnych procesach fizjologicznych. Są składnikami strukturalnymi fosfolipidów błon komórkowych oraz służą jako substraty do syntezy wielu fizjologicznych mediatorów, takich jak kwas arachidonowy i eikozanoidy. Kluczowe kwasy tłuszczowe należące do PUFA to kwas linolowy (LA) i α-linolenowy (ALA), które określane są jako niezbędne, ponieważ nie są syntetyzowane w organizmie i z tego powodu muszą być dostarczane razem z dietą. Wyróżniamy dwie główne klasy PUFA: kwasy tłuszczowe z rodziny omega-3 oraz kwasy tłuszczowe z rodziny omega-6. Rodzina kwasów omega-3 charakteryzuje się wysoką aktywnością biologiczną. Przykładowym członkiem tej rodziny jest ALA, który może być przekształcony w aktywniejsze biologicznie kwasy tłuszczowe, takie jak eikozapentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA).

Kwasy tłuszczowe omega-3 mogą być pozyskiwane z wielu źródeł i powinny być uwzględniane w codziennej diecie dla utrzymania zdrowia i zapobiegania chorobom. Kwas linolenowy jest częstym składnikiem roślin o zielonych liściach; w niektórych z nich kwas linolenowy stanowi połowę wszystkich rodzajów kwasów. Natomiast warzywa liściaste nie zawierają dużych ilości tłuszczów i dlatego nie uznaje się ich za główne źródło kwasu linolenowego. Wiele różnych nasion, a także oleje z nich wytwarzane, zawiera znaczące ilości ALA. Nasiona siemienia lnianego i ich olej zawierają zazwyczaj 45-55% ALA. Dla porównania w olejach rzepakowym, sojowym i z orzechów włoskich zawartość ALA wynosi 10%. Źródłami kwasów EPA i DHA są algi i fitoplankton, a co za tym idzie – ryby i zwierzęta morskie żywiące się nimi. Najważniejszym źródłem DHA i EPA w diecie są tłuste ryby morskie, a zawartość w nich tych kwasów jest zmienna i zależy m.in. od gatunku ryby, temperatury wody i pory roku, w której jest połów. Największe ilości EPA i DHA można znaleźć w łososiu, makreli i śledziu¹⁰.

Kwasy tłuszczowe omega-3 zaangażowane są zarówno w profilaktykę, jak i leczenie nowotworów. Wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3, EPA i DHA mogą wywierać działanie przeciwnowotworowe poprzez indukcję apoptozy komórki nowotworowej, same lub w połączeniu z konwencjonalną chemioterapią. Kwasy omega-3 zwiększają również wrażliwość komórek nowotworowych na chemioterapię. Warto więc rozważyć ich zastosowanie w przypadku nowotworów opornych na leczenie. Omawiane kwasy charakteryzują się również selektywną cytotoksycznością. Oznacza to, że powodują śmierć komórek nowotworowych, natomiast wobec zdrowych komórek pozostają minimalnie toksyczne lub są wręcz nietoksyczne. Mechanizmy wspomagania chemioterapii przez kwasy omega-3 nie zostały jeszcze całkowicie wyjaśnione, istnieje natomiast potencjalne wytłumaczenie tego działania. Ponieważ dieta znacząco wpływa na skład lipidów błon komórkowych, dodanie kwasów omega-3 do diety powoduje ich włączenie do wspomnianych lipidów. EPA i DHA mogą znacząco zmienić rozkład i funkcjonalność błon cząsteczek sygnałowych poprzez indukowanie zmian w ich właściwościach fizycznych. Ten mechanizm związany jest z obecnością długiego łańcucha w cząsteczce i nienasyconym charakterem tych kwasów. Długołańcuchowe kwasy tłuszczowe wpływają na stan zapalny za pośrednictwem różnych mechanizmów. Wiele z nich dotyczy zmian w składzie błon komórkowych. Zmiany kompozycji w tych błonach mogą wpływać na płynność błony i sygnalizację komórkową, prowadząc do zmian ekspresji genów. Komórki zaangażowane w odpowiedź zapalną są zwykle bogate w kwas arachidonowy, należący do rodziny kwasów omega-6. Zawartość kwasu arachidonowego oraz kwasów EPA i DHA może być modyfikowana za pomocą doustnego podawania EPA i DHA. Zwiększona zawartość EPA i DHA w błonie komórkowej, a zmniejszona kwasu arachidonowego ogranicza wytwarzanie eikozanoidów. W następnej kolejności powoduje to ograniczenie wytwarzania mediatorów stanu zapalnego, czyli np. peptydowych cząsteczek adhezyjnych lub cytokin. W związku z tym kompozycja kwasów tłuszczowych odgrywa ważną rolę w odpowiedzi zapalnej.

Przeciwzapalne działanie EPA i DHA sugeruje, że mogą one być użyteczne jako środki lecznicze w terapii schorzeń związanych ze stanem zapalnym.

Podczas stanu zapalnego uwalniane są mediatory z leukocytów. Mogą to być mediatory lipidowe (np. prostaglandyny, leukotrieny), miediatory peptydowe (np. cytokiny) lub ROS i histamina. Wymienione wyżej mediatory odgrywają rolę obronną w ludzkim organizmie, lecz gdy są produkowane w większej ilości lub przez dłuższy czas, mogą doprowadzić do niszczenia tkanek, tym samym prowadząc do rozwoju chorób. Na przykład interleukina 6 (IL6) indukuje syntezę białek ostrej fazy w wątrobie, podczas gdy czynnik martwicy guza α (TNFα – tumor necrosis factor α) wywołuje efekty metaboliczne wewnątrz mięśnia szkieletowego, tkanki tłuszczowej i kości. W kontekście nowotworów TNFα bywa czynnikiem niszczącym komórki nowotworowe. Niestety często zmienia się w czynnik promujący aktywność guza. Niektóre komórki nowotworowe mogą wytwarzać go jako autokrynny czynnik wzrostu. Produkcja IL6 jest zwykle związana ze złym rokowaniem. Ten czynnik, podobnie jak TNFα, może służyć jako promotor rozwoju guza. Kolejną cytokiną, której obecność niesie poważne skutki w rozwoju nowotworu, jest interleukina 1β (IL1β). Pełni ona istotną funkcję w rozwoju anoreksji w przebiegu choroby nowotworowej. Wnioskując z przeprowadzonych badań nad czynnikami promującymi rozwój chorób nowotworowych, można stwierdzić, że TNFα, IL6 oraz IL1β są szczególnie szkodliwe.

Błony komórkowe zawierają PUFA zarówno z rodziny omega-3, jak i omega-6. Obydwa typy kwasów tłuszczowych mogą być enzymatycznie przekształcone do eikozanoidów, które modulują różne czynności komórkowe, w tym stan zapalny. Kwas arachidonowy jest głównym składnikiem błon komórkowych, który pod wpływem działania cyklooksygenazy (COX) i lipooksygenazy (LOX) przekształca się głównie w prozapalne prostaglandyny i leukotrieny, a niektóre z nich mogą pobudzać wzrost guza. Odwrotnie kwasy omega-3, w tym EPA i DHA, generują wytwarzanie obojętnych lub przeciwzapalnych cytokin. Podsumowując, przewlekłe zapalenie działa często jak promotor nowotworu, powodując wzrost guza i jego agresywne rozprzestrzenianie¹¹.

Indukowanie apoptozy komórek nowotworowych odgrywa istotną rolę w leczeniu raka i reprezentuje widoczny cel wielu strategii leczenia. W licznych badaniach wykazano, że kwasy omega-3 hamują wzrost guza poprzez indukcję śmierci komórek nowotworowych. Apoptoza jest procesem zaprogramowanej śmierci komórek i następuje zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych. Kwasy EPA i DHA mogą indukować apoptozę komórek nowotworowych in vitro i in vivo w zależności od czasu i dawki. Indukują apoptozę in vitro w liniach komórek nowotworowych pochodzących z różnych guzów litych, w tym raka jelita grubego, przełyku, nowotworów żołądka, wątroby, trzustki, dróg żółciowych, piersi, jajnika, prostaty i pęcherza, a także glejaka, czerniaka oraz białaczki.

Wykazano, że zarówno EPA, jak i DHA wywołują apoptozę w komórkach macierzystych pochodzących z linii komórkowej odbytu. Efekt ten był wyraźnie zwiększony, gdy działały jednocześnie. Co więcej, oba związki zwiększały skuteczność środków chemioterapeutycznych, takich jak 5-fluorouracyl i mitomycyna C. Zaobserwowano również, że sam kwas EPA – a także ze zwiększoną skutecznością w połączeniu z 5-fluorouracylem i oksaliplatyną – wywoływał apoptozę w komórkach nowotworowych opornego na leki raka odbytu¹².

Wiele rodzajów nowotworów prowadzi do kacheksji nowotworowej, która charakteryzuje się przede wszystkim utratą beztłuszczowej masy ciała. Do fizycznych skutków wyniszczenia nowotworowego zalicza się pogorszenie jakości życia pacjenta, zmniejszenie skuteczności leczenia oraz zwiększenie umieralności. Kacheksja nowotworowa to złożony stan wyniszczenia tkanek, który rozwija się jako zaburzenie wtórne u chorych na nowotwór. Charakteryzuje się ogólnoustrojowym stanem zapalnym, zmianami w składzie ciała, zwiększonym zapotrzebowaniem na składniki odżywcze, hipoalbuminemią, utratą zarówno beztłuszczowej, jak i tłuszczowej masy ciała, anoreksją, niedokrwistością. Wyniszczenie nowotworowe charakteryzuje się też zmianą wykorzystania składników odżywczych. Składniki te wykorzystywane są do wspierania odpowiedzi immunologicznej, a w mniejszym stopniu do rozwoju lub utrzymywania masy mięśniowej. Taka zmiana może zwiększać szybkość degradacji białek mięśni oraz produkcję białek ostrej fazy, z progresywną utratą masy ciała i klinicznymi objawami wyniszczenia. Większość chorych na raka doświadcza spadku masy ciała w procesie postępowania choroby. Utrata tej masy jest głównym czynnikiem prognozującym niską przeżywalność oraz zaburzenia w odpowiedzi na terapię przeciwnowotworową. Kacheksja nowotworowa jest wieloczynnikowym procesem, w którym stan zapalny odgrywa kluczową rolę. Wykazano, że wiele cytokin prozapalnych może bezpośrednio prowadzić do anoreksji i innych metabolicznych zmian, co może być związane z rozwojem wyniszczenia. Ponadto obecność prozapalnych reakcji jest związana z przyspieszoną utratą masy ciała, brakiem łaknienia, hipermetabolizmem i skróceniem czasu przeżycia.

U zdrowych osób i u chorych na nowotwory wytwarzanie cytokin prozapalnych, takich jak IL6, IL1 i TNFα, może być zmniejszone poprzez kwas EPA.

Van der Meij i wsp. zbadali 40 pacjentów z rozpoznanym nowotworem płuca będących w trakcie terapii. Pierwsza grupa chorych otrzymywała doustnie suplement wzbogacony w kwas EPA. Grupa kontrolna otrzymywała izokaloryczny standardowy suplement. Stosowanie suplementów trwało 5 tygodni. Badacze wykazali, że w grupie, która otrzymywała suplement z EPA, poprawiła się jakość życia w porównaniu z grupą kontrolną, u której nie zauważono żadnych zmian¹³.

Podobne wyniki uzyskali Murphy i wsp., którzy w 2012 r. badali również 40 chorych na nowotwór płuca w trakcie leczenia. Pacjenci otrzymywali suplement z olejem rybim zawierającym dawkę 2,5 g EPA i DHA raz dziennie przez 10 tygodni w trakcie chemioterapii. Po tym czasie pacjenci z grupy kontrolnej doświadczyli utraty masy ciała średnio o 2,3 kg, zaś badani otrzymujący olej rybi utrzymywali swoją masę ciała. U chorych, u których zaobserwowano najwyższy wzrost stężenia EPA w osoczu, następowało zwiększenie masy mięśniowej. U ok. 69% pacjentów z grupy badanej zaobserwowano przyrost masy mięśniowej lub jej utrzymanie. Porównując te wyniki z wynikami grupy kontrolnej wykazano, że jedynie 29% pacjentów utrzymało masę mięśniową. Ogólnie chorzy z grupy kontrolnej stracili ok. 1 kg masy mięśni¹⁴.

Błonnik pokarmowy

Błonnik pokarmowy zgodnie z definicją zaproponowaną przez Kodeks Żywnościowy to jadalne składniki tkanek roślinnych i zwierzęcych, charakteryzujące się tym, że nie ulegają hydrolizie pod wpływem działania enzymów przewodu pokarmowego człowieka. Jest to niejednorodna chemicznie grupa substancji, takich jak polisacharydy nieskrobiowe i związki niepolisacharydowe (ligniny). Biorąc pod uwagę rozpuszczalność, wyróżniamy frakcje błonnika rozpuszczalne, do których zaliczamy pektyny, alginiany, karageny, część hemiceluloz, agar, gumy, śluzy roślinne, i nierozpuszczalne, czyli ligniny, większość hemiceluloz, celulozę. Zarówno WCRF, jak i American Institute for Cancer Research (AICR) (na podstawie wyników uzyskanych w wielu ośrodkach badawczych) podkreślają, że produkty zawierające błonnik pokarmowy wykazują działanie profilaktyczne w stosunku do rozwoju nowotworu jelita grubego¹⁵. Po raz pierwszy hipotezę, że błonnik pokarmowy ma potencjalny korzystny wpływ na redukcję ryzyka rozwoju nowotworu jelita grubego, wysunął we wczesnych latach 70. ubiegłego wieku Burkitt, który zaobserwował niższe wskaźniki raka jelita grubego wśród Afrykanów spożywających produkty bogate w błonnik. Obecnie zwraca się uwagę na kilka kluczowych mechanizmów wyjaśniających ochronne i profilaktyczne działanie błonnika pokarmowego, takich jak:

• skrócenie czasu pasażu jelitowego i zwiększenie objętości stolca, co w efekcie zmniejsza czas kontaktu potencjalnych karcynogenów z błoną śluzową jelita grubego
• wiązanie kwasów żółciowych i potencjalnych karcynogenów w świetle przewodu pokarmowego
• obniżenie pH treści jelitowej
• stymulowanie w jelicie grubym fermentacji, która przyczynia się do tworzenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA – short chain fatty acid; kwasu masłowego, kwasu propionowego i kwasu octowego) i zakwaszenia stolca
• stymulowanie rozwoju pożądanej mikroflory jelitowej.