Streszczenie

Rocznie na świecie kilkaset milionów ludzi ulega zakażeniom genitalnymi genotypami wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus). Przenoszone głównie drogą płciową infekcje przebiegają najczęściej bezobjawowo, ale mogą prowadzić do rozwoju raka szyjki macicy, sromu, pochwy, odbytu, prącia, niektórych nowotworów głowy i szyi oraz brodawek narządów płciowych (kłykcin kończystych). Udział HPV w etiologii chorób wynosi od blisko 100% w przypadku raka szyjki macicy do kilku/kilkunastu procent w przypadku innych nowotworów i schorzeń. Brakuje skutecznych leków przeciwko HPV, ale szczepionki profilaktyczne są dostępne bezpłatnie w programach immunizacji wielu krajów na świecie. W Polsce szczepienia przeciwko HPV były dotychczas realizowane odpłatnie lub w bezpłatnych lokalnych, samorządowych programach profilaktyki, ale objęcie populacji nie przekracza 10%. Od listopada 2021 roku jedna ze szczepionek jest dostępna z 50% refundacją, trwają prace nad refundacją kolejnych, a Narodowa Strategia Onkologiczna zakłada wdrożenie programu immunizacji przeciwko HPV i objęcie 60% populacji nastolatków szczepieniami do 2028 roku. Rejestrację mają trzy szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV. Wszystkie są bezpieczne, a ich skuteczność w profilaktyce chorób wywoływanych przez genotypy szczepionkowe sięga blisko 100% pod warunkiem uzyskania pełnej odporności poszczepiennej przed kontaktem z wirusem. Priorytetową kohortę docelową dla szczepień przeciwko HPV w Polsce stanowią dziewczęta w wieku 11-13 lat. Należy dążyć do wdrożenia rutynowych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV do Programu Szczepień Ochronnych (PSO) dla wszystkich nastolatków. Osoby po 13 roku życia mogą także odnieść korzyść z tych szczepień i powinny być szczepione zgodnie z charakterystyką produktów. Oprócz bezpłatnej dostępności w ramach PSO elementem kluczowym dla sukcesu wdrożenia szczepień przeciwko HPV w Polsce będzie edukacja personelu medycznego i rodziców szczepionych nastolatków.

Wirusy brodawczaka ludzkiego jako czynnik etiologiczny chorób

Zakażenia wirusami brodawczaka ludzkiego należą do najczęstszych infekcji narządów płciowych u ludzi, w większości przebiegają bezobjawowo i ulegają samoistnej regresji. Jednak u kilku do kilkunastu procent zakażonych dochodzi do rozwoju zmian chorobowych w różnych lokalizacjach anatomicznych. Ocenia się, że HPV odpowiada za rozwój blisko 100% stanów przedrakowych i raków szyjki macicy: 64-100% stanów przedrakowych i nowotworów pochwy, 90% nowotworów odbytu, 30% nowotworów prącia, 15-30% nowotworów sromu^1-3. Zakażenie HPV wywołuje także część zachorowań na nowotwory głowy i szyi (jama ustna – ok. 3,7%; nosogardziel – ok. 11%; nasada języka, migdałek – ok. 19,9%; nieokreślona część gardła – ok. 25%)^2,3. Jest ponadto czynnikiem etiologicznym kłykcin kończystych (brodawek płciowych) oraz nawracającej brodawczakowatości krtani. Dotychczas sklasyfikowano ok. 200 genotypów HPV, spośród których obecnie 14 (oznaczonych jako: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) uznaje się za genotypy wysokiego ryzyka rozwoju zmian nowotworowych. Tzw. genotypy niskiego ryzyka 6 i 11 są odpowiedzialne za rozwój większości kłykcin kończystych i nawracającej brodawczakowatości krtani. Częstość zakażeń, nosicielstwa i dystrybucja genotypów HPV jest zróżnicowana i zależy od lokalizacji anatomicznej zakażenia, płci, wieku oraz rejonu geograficznego i populacji. Około 70% nowotworów szyjki macicy na świecie jest wywoływanych przez HPV16 i 18⁴, a genotyp 16 dominuje we wszystkich HPV-zależnych nowotworach¹. W polskim materiale oceniono, że genotypy 16 i 18 odpowiadają za rozwój ok. 83% HPV-DNA pozytywnych nowotworów szyjki macicy, a ok. 85% zaawansowanych stanów przedrakowych szyjki macicy jest etiologicznie związanych z zakażeniami HPV16, 33, 31, 52, 45 i 58⁵. Ocenia się, że na świecie 690 000 zachorowań na nowotwory w 2020 roku⁶, a w Polsce ok. 3000 w 2015 roku² było związanych z zakażeniami HPV. Spośród chorób etiologicznie związanych z HPV zdecydowanie największym problem dla zdrowia publicznego w Polsce jest rak szyjki macicy ze względu na najwyższą zachorowalność wśród HPV-zależnych nowotworów oraz zagrożenie dla życia i zdrowia kobiet w młodym wieku. W Polsce nie ma oficjalnych rejestrów, ale ekstrapolując dane światowe⁷, zachorowalność na kłykciny kończyste oraz nawracającą brodawczakowatość krtani można oszacować odpowiednio na kilkadziesiąt tysięcy i kilkaset przypadków rocznie.

Szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV

Obecnie w większości krajów świata i w Polsce zarejestrowane są trzy szczepionki. W skład wszystkich wchodzą cząsteczki wirusopodobne (VLPs – virus-like particles) zbudowane z oczyszczonego białka głównego kapsydu wirusowego L1 produkowanego drogą rekombinacji DNA oraz adiuwantów. Szczepionki nie zawierają żywych wirusów ani ich materiału DNA. Nie mogą wywołać zakażenia, a niezakaźne cząstki wirusopodobne zawarte w szczepionkach nie mają zdolności do replikacji. Mechanizm działania szczepionek przeciwko HPV polega na indukowaniu humoralnej odpowiedzi immunologicznej i obecności przeciwciał neutralizujących oraz ich aktywności w miejscu infekcji. Stężenia przeciwciał uzyskiwane po szczepieniu obniżają się wraz z odstępem czasu po szczepieniu, a następnie utrzymują się na stabilnym poziomie przez wiele lat, wielokrotnie przewyższając te notowane po naturalnej infekcji⁸. Szczepionki profilaktyczne przeciwko HPV nie mają właściwości leczniczych, nie zmieniają przebiegu toczącego się zakażenia ani przebiegu klinicznego zmian chorobowych wywołanych przez wirusa. Dlatego dla uzyskania odporności poszczególnych osób i maksymalnego efektu populacyjnego powinny być podane osobom przed kontaktem z wirusem, czyli przed inicjacją seksualną. Na podstawie metaanalizy danych obejmujących 60 mln zaszczepionych osób w okresie 8 lat obserwacji największą skuteczność w zakresie prewencji stanów przednowotworowych dużego stopnia szyjki macicy i brodawek płciowych wykazano w grupie dziewczynek zaszczepionych do 19 roku życia (mniejszą, ale także istotną u kobiet do 29 roku życia)⁹. Krótką charakterystykę zarejestrowanych szczepionek przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Charakterystyka zarejestrowanych szczepionek profilaktycznych przeciwko HPV (w kolejności rejestracji w Europie)

Bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo szczepień jest kluczowym aspektem dla zapewnienia odpowiedniego bilansu korzyści i potencjalnych zagrożeń płynących z zastosowania tej formy profilaktyki w populacjach młodych, zdrowych osób. Wszystkie trzy szczepionki przeciwko HPV były poddane odpowiednim badaniom przedrejestracyjnym, przeszły pozytywną ocenę agencji rejestracyjnych w zakresie ich bezpieczeństwa i są przedmiotem stałego nadzoru porejestracyjnego (szczepionki 2-walentna – 2v i 4-walentna – 4v od ponad 15 lat, a 9-walentna – 9v od 9 lat). Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) obserwowane w badaniach klinicznych po wszystkich trzech szczepionkach miały podobny profil i częstość występowania. W przypadku szczepionki 4v najczęstszymi miejscowymi objawami poszczepiennymi były: ból (84%), rumień (<25%) i obrzęk (25%) w miejscu podania, przy czym ból występował częściej niż po podaniu placebo (roztwór soli fizjologicznej – 49%; placebo zawierające aluminium – 75%). Objawy te występowały częściej po zastosowaniu szczepionki 2v i 9v⁷. Przemijające stany podgorączkowe/gorączka są jedynym ogólnoustrojowym działaniem niepożądanym występującym częściej (>10%) u szczepionych przeciwko HPV niż u szczepionych placebo⁷. Do częstych, ale szybko ustępujących NOP po tych szczepieniach należą bóle i zawroty głowy (>10%), bóle mięśniowo-stawowe, bóle brzucha, nudności i wymioty (częstość występowania 1-10%). Szczepieniom przeciwko HPV, podobnie jak w przypadku innych szczepionek podawanych młodzieży, towarzyszyły także omdlenia, które są klasyfikowane jako psychogenna reakcja na wkłucie igły. Anafilaksja po szczepieniach przeciwko HPV występuje z podobną częstością jak po podaniu innych szczepionek. Dane na temat bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV zgromadzono u osób od 9 roku życia, są one nadal zbierane i analizowane wzorem innych szczepionek profilaktycznych¹⁰.

W doniesieniach porejestracyjnych sugerowano związek przyczynowo-skutkowy między szczepieniami przeciwko HPV a wystąpieniem m.in. zespołu Guillaina-Barrégo, zespołu złożonego bólu regionalnego (CRPS – complex regional pain syndrome), zespołu posturalnej tachykardii ortostatycznej (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome), przedwczesnej niewydolności jajników (POI – premature ovarian insufficiency) czy chorób autoimmunologicznych. Z powodu tych doniesień i związanych z nimi medialnych kontrowersji szczepionki przeciwko HPV należą do najwnikliwiej przebadanych i ciągle monitorowanych pod względem bezpieczeństwa. Dotychczas żadne z podejrzeń nie znalazło potwierdzenia w analizach przeprowadzonych w dużych populacjach zaszczepionych^11-13. Pozostają one jednak przedmiotem dalszych obserwacji i debat^14-16. W analizie bezpieczeństwa szczepionki 4v, obejmującej dane łącznie z badań klinicznych i z baz danych w 9-letnim okresie porejestracyjnym, tylko omdlenia i miejscowe odczyny skórne miały związek ze szczepieniami¹⁷. W porównaniu ze szczepionką 4-walentną, po 9-walentnej notowano częstsze miejscowe NOP, ale częstość poważnych odczynów poszczepiennych była taka sama¹⁸. Szczepienie przeciwko HPV nie jest zalecane u ciężarnych, jednak nie stwierdzono różnic w częstości występowania powikłań w ciąży u kobiet zaszczepionych i nieszczepionych tą szczepionką w okresie ciąży^18-20.

Immunogenność

Immunogenność szczepionek przeciwko HPV była oceniana w wielu badaniach klinicznych. Pomostowe badania stężeń przeciwciał stanowiły podstawę rejestracji szczepień u nastolatków (u których nie można było przeprowadzić badań w zakresie skuteczności) oraz 2-dawkowego schematu szczepień (miana przeciwciał nie niższe niż po zastosowaniu schematu 3-dawkowego) u młodych osób⁸. Odsetki osób z serokonwersją po przyjęciu pełnego cyklu szczepień znacznie przekraczają 90%, a osiągane miana przeciwciał poszczepiennych wielokrotnie przewyższają stężenia obserwowane po naturalnej infekcji⁸. Najwyższe miana notuje się 4 tygodnie po ostatniej dawce, następnie stężenia przeciwciał osiągają plateau znacząco przekraczające poziomy po zakażeniu naturalnym²¹. Długość ochrony poszczepiennej jest prognozowana na kilkadziesiąt lat²¹. Nie ustalono dotychczas minimalnego stężenia przeciwciał zabezpieczającego przed zakażeniem ani konieczności i czasu podania dawki przypominającej.

Skuteczność

Skuteczność szczepionek oceniana w badaniach klinicznych zależała od wielu czynników, takich jak m.in.: aktualne lub przebyte zakażenie HPV, wiek i płeć osoby szczepionej, punkt końcowy (rodzaj, zaawansowanie, lokalizacja anatomiczna zmiany wywołanej zakażeniem HPV), czas obserwacji po szczepieniu^22-25. Najwyższą, sięgającą nawet 100% skuteczność obserwowano w zakresie profilaktyki zaawansowanych stanów przedrakowych wywoływanych szczepionkowymi genotypami HPV u osób bez wykładników aktualnego i uprzedniego zakażenia^22,26,27. W przypadku HPV4 w połączonej analizie trzech badań klinicznych II/III fazy skuteczność w stosunku do śródnabłonkowych zmian dużego stopnia szyjki macicy (CIN2+), pochwy/sromu (VaIN/VIN 2+) wywołanych przez typy szczepionkowe 6, 11, 16, 18 oszacowano odpowiednio na 98,2% (95% CI 93,3-99,8) oraz 100% (95% CI 82,6-100) u kobiet HPV-DNA i seronegatywnych pod względem typów szczepionkowych²². W kohorcie kobiet bez wykładników uprzedniego/aktualnego zakażenia skuteczność szczepionki 2v w zapobieganiu HPV16/18-zależnym zmianom CIN3+ i CIN2+ wyniosła odpowiednio 100% (95% CI 85,5-100)²³ i 89,8% (95% CI 39,5-99,5)²⁴. Skuteczność szczepionki 2-walentnej w zapobieganiu zmianom CIN3+ wywoływanym przez wszystkie genotypy HPV (także niezawarte w szczepionce) wyniosła 93,2% (95% CI 78,9-98,7)²³ u kobiet uprzednio niezakażonych. Wysoką skuteczność szczepionki 9v w zapobieganiu stanom chorobowym wywoływanym przez HPV31, 33, 45, 52, 58 wykazano w badaniach porównawczych ze szczepionką 4v¹⁸. Skuteczność szczepionki 4v w zapobieganiu HPV6/11/16/18-zależnym zmianom zewnętrznych narządów płciowych u młodych mężczyzn bez uprzednich wykładników zakażenia oceniono na 90,4% (95% CI 69,2-98,1)²⁵, natomiast skuteczność w zapobieganiu zaawansowanym zmianom przedrakowym odbytu wyniosła 74,9% (95% CI 8,8-95,4). Skuteczność szczepionki 2v w zapobieganiu zakażeniom HPV16/18, HPV31/45, HPV31/33/45 w obrębie jamy ustno-gardłowej osiągnęła odpowiednio 82,4% (95% CI 47,3-94,1), 75,3% (95% CI 12,7-93,0) oraz 69,9% (95% CI 29,6-87,1)²⁸.

Efekty populacyjne

Wysoka skuteczność szczepień przeciwko HPV w badaniach klinicznych w zakresie redukcji częstości zakażeń HPV i ich objawów klinicznych ma wpływ na redukcję częstości zakażeń i chorób związanych z HPV, co obliczono nie tylko w modelach²⁹, ale wykazano już w metaanalizach badań populacyjnych⁹. Opublikowane ostatnio dane angielskie wskazują na zmniejszenie ryzyka zachorowania na inwazyjnego raka szyjki macicy i CIN3 odpowiednio o 87% (95% CI 72-94) i 97% (95% CI 96-98) u dziewcząt zaszczepionych w wieku 12-13 lat³⁰. Blisko 90% redukcję zachorowalności na raka szyjki macicy odnotowano ostatnio także wśród szwedzkich dziewcząt zaszczepionych przed 17 rokiem życia³¹. W Danii po wdrożeniu populacyjnych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV odnotowano istotny spadek zachorowalności na raka szyjki macicy, szczególnie w populacji, która była zaszczepiona przed 16 rokiem życia³². Skuteczność szczepionki 4v w zapobieganiu kłykcinom kończystym na poziomie populacyjnym oceniono na 74% (95% CI 68-79) w regionie Walencji³³. Osiem lat po wprowadzeniu populacyjnych szczepień przeciwko HPV w Australii stwierdzono zmniejszenie częstości występowania porodów przedwczesnych (3,2%; 95% CI 1,1-5,3) oraz urodzeń noworodków z małą masą urodzeniową (9,8%; 95% CI 8,2-11,4), co może być związane ze zmniejszeniem częstości zabiegów resekcyjnych na szyjce macicy u młodych kobiet³⁴. Po wdrożeniu populacyjnych, bezpłatnych szczepień przeciwko HPV przed 16 rokiem życia odnotowano odpowiednio 85 i 78% zmniejszenie ryzyka zachorowania na śródnabłonkową neoplazję dużego stopnia pochwy i sromu w analizie obejmującej ponad 500 000 kobiet³⁵. Wykazanie skuteczności szczepionek przeciwko HPV w redukcji zachorowalności na rzadziej występujące HPV-zależne nowotwory głowy i szyi, sromu i pochwy oraz inne zmiany chorobowe, takie jak nawracająca brodawczakowatość krtani, będzie wymagało dłuższych obserwacji i dużych kohort badanych osób. Dotychczas wykazano blisko 90% redukcję zakażeń HPV16/18/6/11 w zakresie jamy ustnej u szczepionych względem nieszczepionych młodych Amerykanów³⁶.

Szczepienia przeciwko HPV w szczególnych kohortach i sytuacjach klinicznych

Niedobory odporności, m.in. w przebiegu zakażeń HIV i stosowania leków immunosupresyjnych, są najsilniejszym znanym czynnikiem ryzyka nabycia, utrzymywania się i progresji zakażeń HPV do zmian chorobowych (stanów przedrakowych, nowotworów, zmian brodawkowatych)^37,38. Wydaje się więc, że osoby immunoniekompetentne mogą odnieść korzyści ze szczepień przeciwko HPV, jednak brakuje wyników dużych prospektywnych badań w tym zakresie.

Chociaż szczepionki profilaktyczne nie mają efektu terapeutycznego, pojawiło się wiele dowodów świadczących o niższym odsetku nawrotów zmian przedrakowych szyjki macicy u kobiet szczepionych przeciwko HPV niż u nieszczepionych^39-41. Z obserwacji części autorów niniejszego stanowiska wynika, że Polki diagnozowane i leczone z powodu stanów przedrakowych szyjki macicy są grupą chętnie poddającą się szczepieniom przeciwko HPV. Kobiety te bardzo często pytają prowadzących leczenie ginekologów także o możliwość szczepienia swoich dzieci. Częściowa refundacja daje dodatkową możliwość wykorzystania potencjału szczepień w tej grupie pacjentek.