Leczenie

U każdego pacjenta z rozpoznaną ostrą białaczką szpikową należy dokonać szczegółowej oceny stanu zdrowia w celu identyfikacji potencjalnych czynników mogących prowadzić do powikłań w trakcie chemioterapii (CHT – chemotherapy) bądź – w przypadku stwierdzenia infekcji w momencie rozpoznania – wdrożenia leczenia poprawiającego stan zdrowia pacjenta i umożliwiającego włączenie CHT. Dobór terapii u chorego z rozpoznaniem AML zależy od jego wieku, stanu biologicznego i czynników cytogenetyczno-molekularnych. W przypadku pacjentów młodych, <60 r.ż., u których nie stwierdza się ciężkich chorób współtowarzyszących wykluczających intensywne leczenie, wyróżnia się 2 etapy leczenia: indukcję i leczenie poremisyjne, w skład którego wchodzą konsolidacje i – w zależności od czynników prognostycznych – auto- lub allogeniczna transplantacja komórek macierzystych^6,15,16, stanowiące razem leczenie pierwszej linii.

Leczenie chorych przed 60 r.ż.

Głównym celem leczenia indukującego jest znaczne lub całkowite zmniejszenie masy komórek blastycznych, wynoszącej w momencie rozpoznania nawet ok. 1 kg, do ilości, która nie będzie wykrywana metodami takimi jak cytometria przepływowa, czyli osiągniecie tzw. ujemnej choroby resztkowej, a także uzyskanie całkowitej remisji poprzez przywrócenie prawidłowej hematopoezy szpiku kostnego^6,7. Skuteczność leczenia indukującego ocenia się ok. 28 dnia od momentu włączenia terapii poprzez nakłucie szpiku kostnego w celu oceny liczby komórek blastycznych i wykonanie morfologii krwi obwodowej. W przypadku liczby komórek blastycznych <5% w szpiku kostnym, liczby neutrofili >1000/μl, liczby płytek krwi >100 tys./μl we krwi obwodowej oraz przy braku cech pozaszpikowej obecności choroby stwierdza się całkowitą remisję¹⁷. Odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji zależy od przynależności pacjenta do grupy ryzyka cytogenetyczno-molekularnego i obecnie wynosi 60-80%¹⁸.

Podstawą leczenia indukującego jest antybiotyk antracyklinowy (daunorubicyna w dawce 60-90 mg/m² lub idarubicyna w dawce 10-12 mg/m²) podawany przez 3 kolejne dni w skojarzeniu z arabinozydem cytozyny (Ara-C, cytarabina) podawanym we wlewie ciągłym 12-godzinnym przez 7 dni w dawce 100-200 mg/m². Schemat CHT nazwany jest „3 + 7” ze względu na czas wlewu jej poszczególnych składników. Należy podkreślić, że nie wykazano przewagi zastosowania wysokich dawek cytarabiny w leczeniu indukującym w porównaniu z dawkami standardowymi. Jednoczenie nie wykazano, aby zastosowanie innych antracyklin lub mitoksantronu w dawkach równoważnych było skuteczniejsze niż podawanie idarubicyny czy daunorubicyny¹⁹.

Warto podkreślić, że w Polsce zalecanym schematem indukującym u młodych osób jest schemat DAC, który polega na dodaniu do schematu „3 + 7” kladrybiny w dawce 5 mg/m² podawanej przez 5 dni. Leczenie to wiąże się ze znacznie większym odsetkiem całkowitych remisji i wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia (OS – overall survival) w porównaniu ze standardową kuracją²⁰. Jednocześnie od 2021 r. zgodnie z programem lekowym u wszystkich pacjentów, u których stwierdza się obecność mutacji FLT3 (FLT3-ID i FLT3-TKD), zaleca się dołączenie do leczenia standardowego inhibitora kinaz tyrozynowych – midostauryny. W randomizowanym badaniu RATIFY wykazano, że dołączenie do standardowej CHT inhibitora kinaz tyrozynowych zwiększało odsetek remisji i wydłużało OS u chorych z mutacją FLT3²¹.

Należy pamiętać, że śmiertelność w okresie indukującym wynosi 5-10% i jest najczęściej spowodowana ciężkim powikłaniem infekcyjnym, krwawieniem lub opornością na leczenie⁵.

Leczenie poremisyjne stosuje się w celu eliminacji choroby resztkowej komórek białaczkowych i zapobiegania wczesnej wznowie po leczeniu indukującym. Zasadniczymi etapami leczenia poremisyjnego są:

• podanie 3-4 kursów wysokodawkowej chemioterapii z użyciem cytarabiny w dawce 2-3 g/m²
• przeszczepianie autologicznych komórek macierzystych (auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplant)
• przeszczepianie allogeniczne komórek macierzystych.

Wybór terapii poremisyjnej zależy od zgody pacjenta na zaproponowane leczenie, uzyskania remisji po leczeniu indukującym, obecności choroby resztkowej, ryzyka wznowy wynikającego z obecności niekorzystnych czynników cytogenetycznych bądź molekularnych oraz dostępności dawcy (rodzinnego lub niespokrewnionego).

W przypadku pacjentów z grupy małego ryzyka wykazano, że podanie 4 cykli konsolidujących w pierwszej remisji jest skuteczne porównywalnie z zastosowaniem autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Dodatkowo według najnowszych zaleceń grupy LeukemiaNet rekomenduje się podawanie pośrednich dawek, tj. 1-1,5 g/m² cytarabiny, ze względu na stwierdzony brak dodatkowych korzyści ze stosowania wysokich, czyli 2-3 g/m², w leczeniu konsolidującym, a jednocześnie na mniejszą liczbę powikłań, w tym również tych śmiertelnych^22-26.

Zastosowanie autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych może stanowić alternatywną opcję leczenia poremisyjnego, szczególnie u pacjentów z AML, którzy należą do grup pośredniego i małego ryzyka cytogenetycznego²⁷. Ta metoda leczenia jest niezalecana, szczególnie u pacjentów z grupy dużego ryzyka cytogenetycznego, gdzie zastosowanie allo-HSCT jest dotąd najlepszą opcją terapeutyczną, umożliwiającą utrzymanie remisji i wydłużenie OS. Należy podkreślić, że obecnie ostra białaczka szpikowa jest jedną z najczęstszych przyczyn skierowania chorego w celu przeprowadzenia allotransplantacji komórek macierzystych. Kierowani do tej procedury powinni być chorzy z grupy dużego ryzyka cytogenetyczno-molekularnego, u których podczas chemioterapii uzyskano remisję choroby, a także w przypadkach ryzyka nawrotu choroby wynoszącego 30-40%. Podstawową przewagą w porównaniu z CHT zastosowania allo-HSCT jest niski odsetek nawrotów, co przekłada się na znamienne wydłużenie czasu przeżycia. Wadą jest wysoki odsetek śmiertelności, szczególnie wczesnych zgonów, wynikający z toksyczności narządowej po zastosowanym kondycjonowaniu oraz ciężkich infekcji (bakteryjnych i wirusowych, w tym reaktywacji zakażenia cytomegalowirusem, w trakcie leczenia immunosupresyjnego), wznowy lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD – graft-versus-host disease)²⁸.

Ze względu na brak dowodów potwierdzających korzyść ze stosowania leczenia podtrzymującego obecnie terapia ta nie stanowi części standardowego leczenia poremisyjnego⁶.

Leczenie chorych po 60 r.ż.

U chorych >60 r.ż. leczenie indukujące remisję jest w większym stopniu zindywidualizowane i dostosowane do ich stanu ogólnego oraz chorób współtowarzyszących. Należy podkreślić, że sam wiek >60 r.ż. jest jednym z niezależnych czynników rokowniczych w ostrej białaczce szpikowej. W grupie tych pacjentów znacznie częściej stwierdza się zły stan ogólny, uniemożliwiający intensyfikację leczenia, częściej występujące anomalie cytogenetyczno-molekularne kwalifikujące chorego do grupy dużego ryzyka czy fenotyp komórki blastycznej wskazujący na oporność wielolekową.

Chorzy w dobrym stanie ogólnym powinni być poddani standardowej chemioterapii, tj. otrzymać schemat „3 + 7”. Leczenie to pozwala uzyskać odsetek całkowitej remisji wynoszący 40-50%. Podobnie jak u młodszych pacjentów na podstawie badania przeprowadzonego przez grupę Polish Adult Leukemia Group (PALG) dołączenie kladrybiny u starszych chorych nie wiązało się z większą liczbą powikłań, a co najważniejsze – przełożyło się na zwiększony odsetek remisji i wydłużenie OS, szczególnie u pacjentów z grupy pośredniego ryzyka cytogenetycznego²⁹. U chorych, którzy uzyskali remisję po intensywnym leczeniu, zaleca się podanie 1-2 cykli pośrednich dawek cytarabiny. Korzyści z tego typu leczenia wykazano jednak tylko u pacjentów z grupy małego ryzyka cytogenetycznego³⁰.

U pacjentów z grupy pośredniego i dużego ryzyka, u których po leczeniu indukującym, z dobrą tolerancją, uzyskano remisję, należy rozważyć allo-HSCT ze zredukowanym kondycjonowaniem. Mimo tego leczenia nawet u ¾ pacjentów stwierdza się wznowę choroby zasadniczej.

Chorzy niekwalifikujący się do intensywnego leczenia ze względu na zaawansowany wiek i liczne choroby współistniejące powinni być kwalifikowani do leczenia o znacznie mniejszej intensywności. Według najczęściej stosowanych protokołów stosuje się niskie dawki cytarabiny czy też dostępne leczenie hipometylujące oparte na azacytydynie lub decytabinie³¹. Wyniki licznych badan klinicznych wskazują, że szczególnie w grupie pacjentów obarczonych dużym ryzykiem cytogenetycznym i u chorych z wcześniejszym zespołem mielodysplastycznym ten rodzaj leczenia przekłada się na wydłużenie OS i większy odsetek całkowitych remisji. Jednak poziomy uzyskiwanych całkowitych remisji i OS nadal daleko odbiegają od wyników uzyskiwanych u osób młodych. Szansą na uzyskanie jeszcze lepszych wyników jest nowy lek, wenetoklaks, selektywny inhibitor Bcl-2, białka antyapoptotycznego, które odgrywa kluczową rolę w regulacji wewnętrznego (mitochondrialnego) szlaku aktywacji apoptozy³². Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych potwierdzają, że dodanie wenetoklaksu do azacytydyny daje obiecujące efekty u tych chorych: częstość całkowitych remisji i całkowitych remisji z niepełną regeneracją hematopoezy sięga 66%, porównywalnego poziomu remisji jak po intensywnym leczeniu pacjentów z AML.

Podsumowanie

Ostra białaczka charakteryzuje się bardzo intensywnym przebiegiem i w przypadku braku włączenia leczenia prowadzi do zgonu pacjenta w ciągu kilku tygodni. Należy podkreślić, że mimo postępu w diagnostyce, szczególnie molekularnej, umożliwiającej lepsze zrozumienie i scharakteryzowanie poszczególnych podtypów, leczenie chorych, zwłaszcza starszych, nadal nie jest satysfakcjonujące.