dr hab. n. med. Anna Klukowska

Choroba von Willebranda jest najczęściej rozpoznawaną wrodzoną skazą krwotoczną (1:1000 osób w populacji). Do najczęstszych jej objawów należą: krwawienia z nosa, wzmożone siniaczenie się, obfite, przedłużone krwawienia miesiączkowe oraz krwawienia po ekstrakcjach zębów i zabiegach operacyjnych. Wyróżniamy 3 podstawowe typy choroby von Willebranda:

• typ 1 – najczęściej rozpoznawany (75%), z proporcjonalnym zmniejszeniem stężenia i aktywności czynnika von Willebranda (vWF – von Willebrand factor) oraz z łagodnym nasileniem krwawień
• typ 2 – występują w nim zaburzenia różnych funkcji vWF, a nasilenie krwawień jest zwykle umiarkowane
• typ 3 – charakteryzuje się ciężkimi krwawieniami oraz nieoznaczalnym stężeniem i aktywnością vWF (3-5%).

Historia

W 1926 roku fiński lekarz Erik von Willebrand opisał nową jednostkę chorobową. Zaobserwował u członków rodzin zamieszkujących Wyspy Alandzkie krwawienia prowadzące nawet do śmierci w młodym wieku, np. wskutek obfitych, przedłużonych krwawień miesiączkowych. Choroba występowała zarówno u płci męskiej, jak i żeńskiej¹. W badaniach prowadzonych w drugiej połowie XX wieku wyodrębniono w 1971 roku białko o budowie multimerycznej, którego niedobór lub nieprawidłowa budowa są odpowiedzialne za obraz tej choroby, nazwanej od nazwiska odkrywcy chorobą von Willebranda. Białko to nazwano czynnikiem von Willebranda. W 1985 roku cztery niezależne grupy badaczy sklonowały komplementarne DNA vWF, a w 1991 roku budowę genu vWF przedstawili Sadler i wsp.².

Czynnik von Willebranda

Czynnik vW to duża i złożona glikoproteina osoczowa odgrywająca ważną rolę w procesie hemostazy. Produkowany jest on w komórkach śródbłonka i megakariocytach. Początkowo jest syntezowany w postaci pojedynczego łańcucha o masie 300 kDa, który ulega dimeryzacji i multimeryzacji, tworząc wielkocząsteczkowe multimery wydzielane do osocza. Czynnik vW magazynowany jest w ciałkach Weibla-Palade’a komórek śródbłonka. Odgrywa istotną rolę w pierwotnej hemostazie, umożliwiając adhezję płytek do ściany naczynia w miejscu jego uszkodzenia oraz agregację płytek krwi. Ponadto chroni czynnik VIII (FVIII – factor VIII) przed proteolityczną degradacją poprzez wiązanie go z domeną znajdującą się w N-końcowym segmencie vWF, co zapewnia mu stabilność w osoczu. Gen vWF znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 12 i zawiera 178 kb (kilo par zasad).

Epidemiologia

Choroba von Willebranda jest diagnozowana w populacji z częstością 1:100 osób w badaniach przesiewowych, natomiast jej objawowe postaci występują 10-krotnie rzadziej³. Ze względu na często skąpoobjawowy przebieg choroba von Willebranda może być rozpoznana dopiero u dorosłych. Według danych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Polsce zarejestrowanych jest około 2000 chorych. Wobec tego ogromna większość przypadków jest niezgłoszona i nierozpoznana⁴.

Objawy kliniczne

Do najczęstszych objawów występujących u osób z rozpoznaną chorobą von Willebranda należą: nadmierne siniaczenie się, krwawienia z nosa i błon śluzowych jamy ustnej, przedłużone, obfite krwawienia miesiączkowe, krwawienia po ekstrakcji zębów i zabiegach operacyjnych. Rzadko, tylko w ciężkiej postaci choroby, dochodzi do krwawień śródstawowych, w wyniku których może wystąpić artropatia hemofilowa, oraz jeszcze rzadziej do krwawień śródczaszkowych. Krwawienia z przewodu pokarmowego związane z angiodysplazją u pacjentów z typem 3, typem 2A i 2B choroby von Willebranda są bardziej charakterystyczne dla dorosłych.

Klasyfikacja choroby von Willebranda

Choroba von Willebranda cechuje się dużą heterogennością. Oprócz trzech podstawowych typów – 1 i 3 charakteryzujących się ilościowym zmniejszeniem vWF i typu 2 związanego z jakościowym zaburzeniem funkcji tego czynnika – w typie 2 wyróżnia się różne podtypy.

Typ 1 to najczęstsza postać, stanowiąca około 75% wszystkich przypadków choroby von Willebranda. Występujące u pacjentów krwawienia są zwykle łagodne lub umiarkowanie ciężkie. Aktywność vWF i antygen vWF są proporcjonalnie zmniejszone, a aktywność FVIII może być prawidłowa lub zmniejszona. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT – activated partial thromboplastin time) może być prawidłowy. Autorzy międzynarodowych wytycznych zalecają zakwalifikować pacjentów ze znacznym obniżeniem antygenu vWF (<30%n) i fenotypem krwotocznym do typu 1, natomiast chorych z pośrednim obniżeniem vWF (30-50%n) zaliczyć do oddzielnej kategorii nazwanej niskim vWF^5,6.

W typie 2 choroby von Willebranda wyróżniono wiele podtypów. Objawy klinicznie mają zwykle charakter umiarkowanych krwawień. Zaburzenia dotyczą różnych fizjologicznych funkcji vWF. Rozróżnienie typu 1 i typu 2 choroby opiera się głównie na określeniu stosunku aktywności vWF, wyrażonej jako aktywność kofaktora rystocetyny vWF (vWF:RCo [ristocetin cofactor]) do antygenu vWF (vWF:Ag). W typie 2 stosunek ten wynosi ≤0,6.

W podtypie 2A – najczęstszym wariancie typu 2 – występuje zmniejszona adhezja płytek zależna od vWF z niedoborem wielkocząsteczkowych multimerów. Aktywność vWF jest znacznie obniżona, podczas gdy antygen i FVIII mogą być prawidłowe lub zmniejszone w niewielkim stopniu. Dziedziczenie jest autosomalne dominujące lub recesywne.

W podtypie 2B stwierdza się zwiększone powinowactwo vWF do płytkowej glikoproteiny Ib (GPIb). Skutkuje to usuwaniem wielkocząsteczkowych multimerów vWF z krążenia i w wyniku tego dochodzi do krwawień. Zwykle u chorych występuje małopłytkowość nasilająca się pod wpływem stresu, zabiegów operacyjnych, infekcji. Wyniki badań laboratoryjnych pacjentów z podtypem 2B są podobne do uzyskiwanych u chorych z wariantem 2A, ale charakterystyczna dla podtypu 2B jest zwiększona agregacja płytek krwi pod wpływem małego stężenia rystocetyny (LD-RIPA – low-dose ristocetin-iduced platelet aggregation). Dziedziczenie jest autosomalne dominujące.

W podtypie 2M choroby von Willebranda występuje prawidłowa liczba wielkocząsteczkowych multimerów vWF, ale adhezja płytek krwi zależna od vWF jest osłabiona wskutek zaburzonej reakcji między vWF, GPIb płytek oraz elementami tkanki łącznej. Dziedziczy się autosomalnie dominująco lub recesywnie.