W podtypie 2N dochodzi do zmniejszonej zdolności wiązania FVIII przez vWF. W wyniku tego przy prawidłowym vWF aktywność FVIII jest zmniejszona, zwykle do wartości <10%n. Test wiązania FVIII przez vWF pozwala na różnicowanie podtypu 2N z łagodną hemofilią A, ponadto jego dziedziczenie jest autosomalne.

Przyczyną choroby von Willebranda typu płytkowego jest defekt płytkowej glikoproteiny Ibα (GPIbα). Powoduje on nasilenie wiązania płytek do vWF, co prowadzi do małopłytkowości i utraty wielkocząsteczkowych multimerów vWF. Krwawienia są zwykle łagodne lub umiarkowane. U części pacjentów rozpoznawany jest podtyp 2B choroby. Dziedziczy się autosomalnie dominująco.

Pacjenci z typem 2 choroby von Willebranda, których nie udało się zaklasyfikować do żadnego podtypu, określani są mianem nieustalonych (2NS – not stated).

U osób z rozpoznaną chorobą von Willebranda typu 3 krwawienia występują już w okresie niemowlęcym. Pacjenci łatwo, nadmiernie się siniaczą, pojawiają się u nich krwawienia z nosa, błon śluzowych jamy ustnej, miesiączki są bardzo obfite, długie i prowadzą do ciężkiej niedokrwistości, występują krwawienia do stawów i mięśni. Przyczyną jest brak vWF, co powoduje bardzo małą aktywność FVIII. Dziedziczenie jest autosomalne recesywne.

W tabeli 1 przedstawiono charakterystykę typów choroby von Willebranda.

Tabela 1. Klasyfikacja choroby von Willebranda

Ocena krwawień w diagnostyce choroby von Willebranda jest bardzo ważna. W tym celu stosuje się wystandaryzowaną skalę oceny krwawień u dzieci i dorosłych, która była modyfikowana kilka razy. Obecnie zaleca się opracowaną przez International Society on Thrombosis and Haemostasis skalę Bleeding Assessment Tool (ISTH-BAT), według której ocenia się jakościowo (lokalizacja i przyczyna krwawienia, np. miesiączka, błona śluzowa nosa, jamy ustnej, staw, ekstrakcja zęba, zabieg operacyjny; w sumie 14 punktów) oraz ilościowo (nasilenie krwawienia; 0-4 punktów) historię krwawień u pacjenta. Maksymalnie można osiągnąć 56 punktów. Prawidłowy wynik u dziecka to <3, a u kobiety 0-5 punktów⁷.

Badania diagnostyczne w chorobie von Willebranda

Chorobę von Willebranda rozpoznaje się na podstawie wywiadu dotyczącego krwawień, wywiadu rodzinnego oraz badań laboratoryjnych.

Do podstawowych badań laboratoryjnych w kierunku tej choroby należą: aktywność vWF mierzona jako kofaktor rystocetyny (vWF:RCo), stężenie vWF – antygen (vWF:Ag) oraz aktywność FVIII.

APTT, którego wydłużenie związane jest ze zmniejszoną aktywnością FVIII, może być prawidłowy, ponieważ często w typach 1 i 2 choroby von Willebranda FVIII jest w granicach normy. Czas okluzji badany w aparacie PFA-100 jest wydłużony u większości pacjentów, ale nie jest to badanie zalecane jako przesiewowe w kierunku choroby von Willebranda. Trzeba pamiętać, że wiele czynników ma wpływ na wyżej wymienione wyniki. Stres, wysiłek, infekcja, stany zapalne, nowotwory, zabiegi operacyjne, doustne środki antykoncepcyjne, ciąża, a nawet miesiączka zwiększają stężenia vWF i FVIII. Z tego względu należy w miarę możliwości wyeliminować te czynniki lub wziąć je pod uwagę przy interpretacji wyników badań. Po uzyskaniu obniżonych wartości powinno się powtórzyć badania w celu potwierdzenia rozpoznania, zwłaszcza gdy objawy krwotoczne są małe lub nie ma ich wcale. Z drugiej strony niewielkie objawy krwotoczne mogą występować również u dzieci zdrowych. U dzieci do 6 miesiąca życia typ 1 choroby von Willebranda nie powinien być wykluczany ze względu na podwyższone stężenia vWF w okresie noworodkowym i wczesnym niemowlęcym⁸.

Jeśli obniżenie vWF:RCo i vWF:Ag nie jest proporcjonalne, należy obliczyć stosunek tych parametrów w celu różnicowania typu 1 i 2. Współczynnik vWF:RCo/vWF:Ag <0,6 wskazuje na typ 2 choroby von Willebranda. W dalszej diagnostyce typu 2 wskazane jest badanie multimerów vWF. W podtypach 2A, 2B i płytkowym wielkocząsteczkowe multimery są obniżone. W celu ustalenia, czy pacjent ma podtyp 2A, czy 2B, wykonuje się badanie LD-RIPA. Wynik jest dodatni w podtypie 2B (≥30%). Aby odróżnić podtyp 2B od płytkowego (rzekomego), można przeprowadzić test wiązania vWF badanej osoby z prawidłowymi płytkami pod wpływem rystocetyny (RIPA – ristocetin induced platelet agglutination). W przypadku płytkowego podtypu choroby von Willebranda wiązanie jest prawidłowe.

Wyniki badań laboratoryjnych w typach i podtypach choroby von Willebranda przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Klasyfikacja choroby von Willebranda na podstawie badań laboratoryjnych

Badania genetyczne

Badania genetyczne mogą być pomocne w rozpoznaniu choroby von Willebranda, a także różnicowaniu jej typów i podtypów. W typie 1 z vWF <30%n u większości pacjentów wykrywane są zmiany w genie vWF (91,8%). Natomiast przy tzw. niskim poziomie vWF (30-50%) wykrywalność zaburzeń w genie jest w granicach 40-64% pacjentów^5,9. Badania genetyczne mogą być wykorzystane w diagnostyce prenatalnej typu 3 choroby, zwłaszcza gdy rodzice mają już chore dziecko. W tym celu przeprowadza się analizy DNA kosmków kosmówki. Można również badać mutację sprawczą choroby wśród członków rodziny z wykrywaniem nosicielstwa w przypadku typu choroby z recesywnym dziedziczeniem. W różnicowaniu łagodnej postaci hemofilii i podtypu 2N choroby von Willebranda, w przypadku braku wywiadu rodzinnego, badanie genetyczne może być kluczowe, gdy nie można wykonać testu wiązania FVIII z vWF⁸.

Leczenie pacjentów z chorobą von Willebranda

Podstawowym lekiem stosowanym w chorobie von Willebranda jest desmopresyna (DDAVP – 1-deamino-8-D-argininowazopresyna), która jest syntetyczną pochodną wazopresyny – hormonu antydiuretycznego. Desmopresyna uwalnia vWF zmagazynowany w komórkach śródbłonka, powodując 2-5-krotne zwiększenie aktywności vWF i FVIII w osoczu. Lek podawany jest dożylnie w dawce 0,3 µg/kg m.c. w 50-100 ml 0,9% NaCl w kroplówce trwającej 30 minut. Maksymalny wzrost aktywności vWF i FVIII następuje w ciągu 30-90 minut od zastosowania leku. Desmopresynę można podawać donosowo w dawce 150 µg przy masie ciała do 50 kg i 300 µg przy masie ciała większej niż 50 kg. W grupie dziewcząt z przedłużającymi się, obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, które odpowiadają na leczenie desmopresyną, donosowa forma leku jest szeroko stosowana.