W badaniu STAR-D wykazano, że u około 30 proc. chorych na depresję w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających następuje remisja po zastosowaniu pierwszego leku przeciwdepresyjnego w danym epizodzie oraz że wskaźniki remisji maleją, a wskaźniki następowego nawrotu rosną wraz z liczbą nieudanych terapii lekiem przeciwdepresyjnym.[2] Około 50 proc. chorych na depresję cierpi na depresję lekooporną definiowaną jako brak reakcji na leczenie dwoma kolejnymi lekami przeciwdepresyjnymi należącymi do różnych grup, we właściwej dawce i przez odpowiedni czas.[3] Takim chorym proponuje się kolejne zmiany leczenia farmakologicznego, łącznie z różnymi farmakologicznymi metodami potencjalizacji. Może to wiązać się z ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi, a także cechować się ograniczoną skutecznością. Alternatywnym lub uzupełniającym postępowaniem w tej grupie chorych może być zastosowanie odpowiednio dobranych do potrzeb pacjenta nowoczesnych metod stymulacji mózgu.

W artykule tym omawiamy bliżej nieinwazyjne metody neurostymulacji, przezczaszkową stymulację magnetyczną serią impulsów (rTMS) oraz przezczaszkową stymulację stałoprądową (tDCS). Pozostałe metody zostaną omówione w kolejnym artykule.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS)

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (transcranial magnetic stimulation – TMS) jest najszerzej stosowana spośród nowoczesnych metod stymulacji mózgu. Używa się w niej stymulatorów magnetycznych składających się z kondensatora i cewki elektromagnetycznej. TMS opiera się na prawie indukcji elektromagnetycznej Faradaya. Przepływ prądu przez cewkę generuje impulsy magnetyczne, a one z kolei, przechodząc przez czaszkę, indukują prąd stymulujący powodujący depolaryzację komórek nerwowych.

Współcześnie rozwój TMS zapoczątkowali Barker i wsp., którzy skonstruowali urządzenie, za pomocą którego mogli doprowadzić przez pobudzenie kory ruchowej do pobudzenia mięśni rąk.[4] W ten sposób zapoczątkowano intensywny rozwój TMS jako narzędzia diagnostyki neurofizjologicznej, stosowanego do badania czynności mózgu i w celach terapeutycznych.

W tym ostatnim przypadku stosuje się TMS w postaci powtarzanych serii impulsów magnetycznych (repetitive transcranial magnetic stimulation – rTMS). Ze względu na częstotliwość serii impulsów wyróżnia się rTMS o wysokiej (> 1 Hz) i niskiej (≤ 1 Hz) częstotliwości, odpowiednio zwiększającą i zmniejszającą pobudliwość kory mózgowej.[5] Zastosowanie TMS w postaci powtarzanych impulsów ma wywoływać dłużej utrzymujące się zmiany w czynności mózgu, które wynikają z długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP – long term potentiation) lub długotrwałego osłabienia synaptycznego (LTD – long term depression).[6] rTMS jest metodą niedrgawkową, aplikowaną miejscowo i działającą poprzez obwody neuronalne.[7]

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego

Najwięcej badań nad terapeutycznym zastosowaniem rTMS koncentruje się na depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Pierwsze wyniki dotyczące zastosowania tej metody w tej populacji chorych ukazały się na początku lat 90. XX wieku.[8,9]

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego wywieranego przez rTMS nie został dokładnie poznany. W związku ze stwierdzeniem zmniejszonej czynności w obszarze lewej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej w depresji, ustalono to miejsce jako standardowe do stymulacji magnetycznej o wysokiej częstotliwości, a prawej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej dla stymulacji magnetycznej o niskiej częstotliwości.[10,11] rTMS stosowana w obszarze lewej kory przedczołowej grzbietowo-bocznej ma działać przez połączenia nerwowe modulująco na biorące udział w regulacji nastroju zakręt obręczy i inne obszary układu limbicznego.[11,12] Jak wcześniej wspomniano, przez powodowanie LTP lub LTD wpływa na plastyczność synaptyczną. Wykazano także, że rTMS pobudza neurogenezę,[13] wywiera także działanie neuroprotekcyjne poprzez zwiększenie stężenia BDNF (brain derived neurotrophic factor).[14] Pobudzanie komórek nerwowych za pomocą TMS wpływa na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne,[15] dopaminergiczne,[16,17] glutaminergiczne[18] i gabaergiczne.[19] W związku z tym TMS nazwano „zogniskowaną farmakoterapią”.[11] Ma ona także zmniejszać nadmierną aktywność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza, która występuje u osób cierpiących na depresję.[20]

Zastosowanie w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających

W Polsce dotąd opublikowano jedno badanie nad zastosowaniem rTMS w depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Zyss i wsp. nie wykazali, by TMS miała istotne działanie przeciwdepresyjne.[33]

Jak wcześniej wspomniano, najwięcej wiadomo o stosowaniu rTMS u osób z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Wśród wielu badań szczególne znaczenie mają dwa wieloośrodkowe badania z grupą kontrolną otrzymującą stymulację pozorowaną.[21,22] W badaniu przeprowadzonym przez O’Reardon i wsp. wykazano, że trwające przez sześć tygodni aktywne leczenie było istotnie skuteczniejsze niż stymulacja pozorowana („sham”). Wskaźniki remisji i reakcji na leczenie (w skali Montgomery-Asberg) wynosiły odpowiednio w grupie leczonej aktywnie 14 i 24 proc., a w grupie otrzymującej stymulację pozorowaną 5 i 12 proc.[21] Wyniki tego badania stały się podstawą do dopuszczenia w październiku 2008 roku przez Amerykańską Agencję do Spraw Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) stosowanego w nim urządzenia do prowadzenia terapii rTMS u osób z epizodem depresji w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających, u których zawiodło leczenie jednym lekiem przeciwdepresyjnym stosowanym w odpowiedniej dawce i przez wystarczająco długi czas. Następnie przeprowadzono badanie finansowane przez NIH (National Institutes of Health), w którym remisja wystąpiła u 14,1 proc. leczonych aktywnie i 5,1 proc. otrzymujących stymulację pozorowaną, a średni czas leczenia wynosił 5,2 tygodnia.[22] W fazie otwartej tego badania remisję uzyskało łącznie 30,5 proc. osób w ciągu średnio sześciu tygodni.[23] Wynik ten uznaje się za lepszy niż zastosowanie kolejnego leku przeciwdepresyjnego u osób z podobną liczbą nieudanych kuracji w przebiegu danego epizodu depresji.[24]

W badaniach otwartych potwierdzono skuteczność rTMS, przy czym w badanych grupach dominowały osoby z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Carpenter i wsp. oceniała stan psychiczny badanych w skali ogólnego wrażenia klinicznego (Clinical Global Impressions – CGI) i uzyskała w grupie 307 chorych wskaźniki remisji i reakcji na leczenie wynoszące odpowiednio 37 i 58 proc., a stopień lekooporności miał niewielki wpływ na wyniki leczenia.[25] W badaniu Connolly i wsp. obejmującym 85 osób, które otrzymały do 30 zabiegów rTMS, wskaźniki remisji i reakcji na leczenie w skali CGI wynosiły odpowiednio 24,7 i 50,6 proc.[26] W badaniu tym dodatkowo uczestniczyła mało liczebna grupa pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Wskaźniki remisji i reakcji na leczenie w tej grupie były niższe niż wśród pacjentów z zaburzeniami afektywnymi nawracającymi, co mogło być związane z ich większą lekoopornością.

Są także doniesienia odnośnie do długoterminowej skuteczności rTMS i prowadzenia leczenia podtrzymującego. W badaniu Janicak i wsp. w okresie obserwacji trwającym 24 tygodnie spośród 70 pacjentów, którzy ukończyli badanie, u 75 proc. utrzymała się reakcja na leczenie. 38 proc. spośród 99 osób włączonych do badania wymagało wykonania dodatkowych zabiegów rTMS (średnio 14,3), a 84,2 proc. osób z tej grupy ponownie odniosło korzyści z leczenia i kontynuowało udział w badaniu.[27]

W najnowszej metaanalizie stwierdzono, że stymulacja prawostronna o niskiej częstotliwości jest istotnie skuteczniejsza niż stymulacja pozorowana, ponadto nie ustępuje lewostronnej o wysokiej częstotliwości.[28]

Depresja w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających jest jedynym zaakceptowanym wskazaniem do wykonywania rTMS w celach terapeutycznych. W Stanach Zjednoczonych metodę tę stosuje się najszerzej i pacjenci mogą liczyć na finansowanie w ramach systemu ubezpieczeń sześciu tygodni leczenia i kilku sesji kończących terapię odbywających się w dłuższych odstępach czasu. W krajach Unii Europejskiej dostępność leczenia tą metodą zwiększa się. Korzystanie z niej staje się możliwe poza sektorem prywatnym, a pacjenci mogą w pewnym zakresie liczyć na jej finansowanie ze środków publicznych, m.in. w Wielkiej Brytanii (niedawno powstała pierwsza praktyka finansowana przez National Health System – Nottingham Neuromodulation Unit). We Francji wiele ośrodków prowadzi badania naukowe, co daje szansę pacjentom na skorzystanie z tej metody.

Zastosowanie w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych

Istnieje jedynie kilka badań, w których określano skuteczność rTMS w populacji osób cierpiących na depresję w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.[29-32] W najnowszym, autorstwa Dell’Osso, u sześciu chorych spośród 11, którzy brali udział w badaniu, zaobserwowano reakcję na leczenie określaną jako zmniejszenie nasilenia objawów depresji w skali Hamiltona o co najmniej 50 proc., a u czterech spośród nich remisję określaną jako nasilenie objawów w skali Hamiltona ≤ 8.[32]