Bezpieczeństwo i tolerancja metody

rTMS uważana jest za metodę bezpieczną i dobrze tolerowaną przez pacjentów. Najpoważniejszym działaniem niepożądanym jest wystąpienie napadu padaczkowego.[11,34] Jednak przypadki są niezwykle rzadkie, a szczegółowa kwalifikacja pacjentów oraz stosowanie się do norm bezpieczeństwa pozwalają ich uniknąć.[35,36] Częściej zdarza się wystąpienie omdlenia wskutek lęku związanego z procedurą.[34] Podawano też możliwość wystąpienia epizodu hipomanii i manii.[37] Częściej mamy do czynienia z łagodnymi działaniami niepożądanymi w postaci dyskomfortu w miejscu stymulacji, miejscowo odczuwanego bólu, bólu karku, przejściowych zmian w słyszeniu i bólu głowy po stymulacji.[36]

Uważa się, że stymulacja prawostronna o niskiej częstotliwości wiąże się z mniejszym ryzykiem wywołania napadu padaczkowego, a nawet ma działanie przeciwpadaczkowe[38] i jest lepiej tolerowana przez pacjentów.[39]

Podkreśla się neutralny lub dodatni wpływ rTMS zarówno lewo-, jak i prawostronnej, na czynności poznawcze u chorych na depresję.[40,41]

Pomysły na zwiększanie skuteczności TMS

Trwa poszukiwanie sposobów na zwiększenie skuteczności terapeutycznej TMS. Stosowano stymulację sekwencyjnie obustronną,[42] a także zwiększano liczbę impulsów otrzymywanych przez pacjenta w ciągu dnia – było to kilka sesji, co miało na celu także przyspieszenie terapii,[43] lub zwiększano liczbę impulsów podczas jednej sesji.[44] Stwierdzono też, że chorzy, u których nie nastąpiła poprawa po stymulacji lewostronnej, mogą odnieść korzyści ze stymulacji prawostronnej.[45,26] Prowadzi się badania z zastosowaniem cewek pozwalających na głębszą stymulację kory mózgowej (deep transcranial magnetic stimulation – dTMS).[46] W styczniu 2013 roku FDA dopuściła urządzenia stosowane do dTMS do leczenia osób z depresją lekooporną. Uważa się, że przynajmniej u części osób bardziej skuteczna byłaby stymulacja innych obszarów niż kora grzbietowo-boczna przedczołowa[47] i podejmuje się próby ich stymulacji.[48] Ostatnio rozpoczęto także badania nad TMS zsynchronizowaną z indywidualną czynnością α (synchronized TMS – sTMS) u osób z depresją w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających.[49] Ponadto trwają badania nad terapeutycznym zastosowaniem u osób z depresją stymulacji magnetycznej w postaci theta-burst (TBS) (serie trzech impulsów o częstotliwości 50 Hz aplikowane z częstotliwością 5 Hz) przerywanej (intermittent – iTBS), o właściwościach pobudzających korę, i ciągłej (continuous – cTBS), o działaniu przeciwnym odpowiednio nad lewą lub prawą korą przedczołową[50] lub sekwencyjnie obustronnie.[51]

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS)

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (transcranial direct current stimulation – tDCS) należy, podobnie jak rTMS, do niedrgawkowych metod stymulacji mózgu, jednak jest mniej zbadana niż rTMS i stosowana jedynie w badaniach naukowych.

Metoda tDCS polega na stymulacji kory mózgowej słabym prądem stałym za pomocą dwóch elektrod umieszczanych na powierzchni głowy. Prąd przepływa od anody do katody. W aktualnie prowadzonych badaniach w populacji chorych na depresję anodę typowo umieszcza się nad korą przedczołową grzbietowo-boczną po stronie lewej, a katodę najczęściej w obszarze nadoczodołowym po stronie prawej lub nad korą przedczołową grzbietowo-boczną po stronie prawej.[52]

Mechanizm działania przeciwdepresyjnego tDCS

Nie jest on w pełni znany. W badaniach na zwierzętach, a potem u ludzi, wykazano, że zależnie od biegunowości elektrod powstawały odpowiednie zmiany w pobudliwości kory mózgu.[53-55] W przeciwieństwie do TMS, tDCS nie powoduje powstawania potencjału czynnościowego.[56,57] Pod anodą następuje przesunięcie spoczynkowego potencjału błonowego w kierunku depolaryzacji i zwiększenie częstości spontanicznych wyładowań komórek nerwowych, a pod katodą następuje z kolei przesunięcie potencjału błonowego w stronę hiperpolaryzacji oraz zmniejszenie częstości wyładowań komórek nerwowych. Zmiany te utrzymują się po ustaniu stymulacji. Za długotrwałe zmiany w przekaźnictwie synaptycznym wywoływane przez tDCS mogą odpowiadać procesy typu LTP i LTD.[58] W działaniu tDCS istotny udział może pełnić przekaźnictwo glutaminergiczne[59] i dopaminergiczne[60] oraz serotoninergiczne.[61]

Początek stosowania tDCS jako ewentualnej metody leczenia osób z depresją sięga 1960 roku. Ze względu na zmienne wyniki, badań nie kontynuowano. Ich metodologia różniła się znacząco od obecnej.[52] Stosowano m.in. odmienny montaż elektrod, elektrody miały mniejszą powierzchnię, używano mniejszego natężenia prądu, różne były czasy stymulacji. Zainteresowanie tą metodą ponownie wzrosło po 2000 roku, kiedy zaczęto standardowo stosować w badaniach natężenie prądu 1-2 mA. Wyniki pochodzące z dwóch największych dotąd przeprowadzonych badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną poddaną terapii pozorowanej, przemawiają za przewagą leczenia aktywnego.[62,63] Badanie Loo i wsp. obejmowało 64 osoby z rozpoznaniem depresji w większości w przebiegu zaburzeń depresyjnych nawracających. Część z nich ponadto otrzymywała leczenie przeciwdepresyjne, które okazało się nieskuteczne. Osoby te poddano 15 zabiegom tDCS po 20 min, natężenie prądu wynosiło 2 mA. W grupie otrzymującej aktywne leczenie nastąpił istotny statystycznie spadek nasilenia objawów w skali MADRS, jednak liczba osób, które zareagowały na leczenie, nie różniła się między grupami.[62] W badaniu Brunoni i wsp., w którym uczestniczyło 120 osób, oceniano skuteczność tDCS w połączeniu z sertraliną.[63] Badanie trwało sześć tygodni, pacjenci otrzymywali łącznie 12 zabiegów tDCS trwających po 30 min, natężenie prądu wynosiło 2 mA. Stwierdzono istotną statystycznie przewagę tDCS nad stymulacją pozorowaną w zakresie zmniejszenia nasilenia objawów w skali MADRS oraz liczby osób, które zareagowały na leczenie (odpowiednio 43,3 oraz 16,7 proc.) i uzyskały remisję (odpowiednio 40 i 13,3 proc.). Najskuteczniejsze okazało się równoczesne leczenie tDCS i sertraliną.

W najnowszej metaanalizie badań randomizowanych z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną poddaną terapii pozorownej („sham”) stwierdzono istotną statystycznie różnicę między aktywną formą leczenia i placebo w zakresie redukcji nasilenia objawów (g Hedgesa 0,37, 95 proc. PU 0,04-0,7), a iloraz szans na uzyskanie reakcji na leczenie i remisji wynosiły odpowiednio 1,63, 95 proc. PU = 1,26-2,12 i 2,50, 95 proc. PU = 1,26-2,49.[64] Przeprowadzono pierwsze badania nad utrzymywaniem się efektu leczenia tDCS i możliwością leczenia podtrzymującego.[65,66]

Trzeba podkreślić, że większość danych odnośnie do skuteczności tDCS u osób z depresją dotyczy populacji osób z zaburzeniami depresyjnymi nawracającymi, poza mało liczebnym badaniem otwartym obejmującym 14 osób z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.[67]

Podejmowane są próby zwiększenia skuteczności tDCS przez stosowanie łącznie z lekami przeciwdepresyjnymi,[63] z kontrolą poznawczą (cognitive control therapy – CCT)[68] czy modulatorami receptorów, np. D-cykloseryna (modulator receptorów NMDA).[69] Poszukuje się optymalnego czasu trwania stymulacji,[70] liczby stymulacji dziennie,[71] natężenia stosowanego prądu – stałe lub wzrastające,[72] montażu elektrod.[73]

Metoda tDCS jest stosunkowo tania i łatwa do zastosowania. Wśród działań niepożądanych wymieniano możliwość powstania oparzenia skóry (dobra technika temu zapobiega), lekki ból głowy, zaczerwienienie, swędzenie skóry w miejscu przyłożenia elektrod. Podawano także przypadki wystąpienia hipomanii i manii.[52,62,63] tDCS nie miała ujemnego wpływu na czynności poznawcze, ani nie wywoływała drgawek.[62,63]

Podsumowanie

1. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią impulsów (rTMS) wraz z rozwojem nowych rozwiązań technicznych ma szansę stać się dobrze tolerowaną metodą leczenia osób z depresją lekooporną (stosowana w monoterapii lub jako potencjalizacja leczenia farmakologicznego) lub u osób z depresją nietolerujących farmakoterapii.

2. Aby zwiększyć skuteczność metody i odnaleźć optymalny sposób jej aplikacji u danej osoby, konieczne są dalsze intensywne badania m.in. nad zaburzeniami czynności mózgu w depresji i mechanizmem działania TMS.

3. Ogromne znaczenie dla przyszłości rTMS ma również ustalenie czynników predykcyjnych reakcji na leczenie. Pozwoliłoby to nie tylko na bardziej celowane zastosowanie metody, poprawę wyników leczenia, ale również uniknięcie działań niepożądanych.