Dr n. med. Sławomir Murawiec

Praktycznym przełożeniem tych badań jest uzyskanie informacji, który lek jest skuteczny (skuteczniejszy) przy takiej metodologii i z użyciem narzędzi statystycznych, oraz formułowanie zaleceń, że w określonym zaburzeniu powinien być on stosowany jako „lepszy”. W takim ujęciu w leczeniu konkretnego zaburzenia psychicznego stosujemy kolejno lek lepszy (pytanie, czy u wszystkich pacjentów z danym rozpoznaniem?) lub w razie niepowodzenia inne substancje, kierując się takimi kryteriami.

Możliwa jest jednak także inna perspektywa, nieopierająca się na pytaniu: „Który lek został uznany za skuteczniejszy u 10 tys. pacjentów?”, lecz: „Który lek będzie najlepiej dobrany do indywidualnych potrzeb i sytuacji konkretnej osoby?”. Próby tego rodzaju podejścia przedstawiono poprzednio w postaci profilowania kilku leków: escytalopramu, sertraliny, wenlafaksyny,[1,2] opipramolu,[3] a także agomelatyny.[4] Profilowanie to było oparte na założeniu dostosowywania profilu działania klinicznego leku do indywidualnej charakterystyki, sytuacji życiowej i preferencji pacjenta. Znaczenie „precyzyjnej psychiatrii” podkreślała w wypowiedzi opublikowanej w 2015 roku Dina Popovic.[5]

Wybór leczenia

Jakimi punktami odniesienia się kierować, aby móc precyzyjnie dobrać lek przeciwdepresyjny do potrzeb pacjenta? W codziennej praktyce klinicznej nie dysponujemy przecież możliwością bezpośredniej oceny zaburzeń neurofunkcjonalnych leżących u podłoża objawów depresyjnych lub lękowych u konkretnej osoby. Innymi słowy nie możemy ocenić zaburzeń aktywności poszczególnych neuroprzekaźników w określonych obwodach funkcjonalnych w mózgu, stężenia czynników troficznych ani dokładnie ocenić parametrów stanu zapalnego towarzyszących niektórym postaciom depresji, poziomu stresu oksydacyjnego, ewentualnie wpływu mikrobiomu jelitowego lub wielu parametrów mających niekorzystny lub protekcyjny wpływ na jej wystąpienie. Oczywiście możemy wykonać pewne badania laboratoryjne, neuroobrazowe lub inne, nie dotykają one jednak najczęściej zasadniczego podłoża obserwowanych objawów.

Klinicznie dysponujemy jednak pewnymi narzędziami, które mogą odzwierciedlać ważne informacje na temat pacjenta. Wywiad, przebieg drogi życiowej, zainteresowania i sposób życia pacjenta, podejmowane przez niego dotychczas decyzje życiowe mogą stanowić źródło takich cennych wskazówek. Nie są one przecież zawieszone w próżni, wynikają oczywiście z wielu przesłanek, ale mogą być użyteczne w podejmowaniu decyzji psychofarmakologicznych. W kontekście tej pracy można to ująć w następujący sposób: w codziennej praktyce w gabinecie lekarskim lekarz nie ma możliwości ocenienia aktywności przekaźnictwa dopaminy w odpowiednich szlakach w mózgu pacjenta. Ale wiedząc, jakie są przejawy aktywności tego neuroprzekaźnika, może próbować ocenić, jak silne i ważne są funkcje dopaminergiczne u danej osoby. Możemy wtedy je uwzględnić w doborze leku. A więc ma znaczenie to, czy mamy do czynienia z osobą raczej inicjującą i mającą motywację do aktywności, zainteresowaną światem, podejmującą wyzwania, źle znoszącą rutynę, poszukującą nowych bodźców i wrażeń, czy też pacjent nie ujawnia tego rodzaju cech.

Podobnie nie jest możliwe, aby ocenić bezpośrednio parametry dotyczące aktywności serotoniny w skalach serotoninergicznych, ale możemy na podstawie wywiadu ustalić stopień nasilenia pewnych cech związanych z zaburzeniami tej aktywności. W depresji w wielu przypadkach są to m.in. takie cechy jak drażliwość, skłonność do reagowania irytacją, nadmierna wrażliwość na drobne sytuacje stresowe i reagowanie na nie emocjami/zachowaniami z kręgu złości, drażliwości, agresji. Taki obraz kliniczny może kierować decyzje farmakologiczne w stronę niektórych leków z grupy SSRI.

Ustalenie tego rodzaju konstelacji objawów lub deficytów w powiązaniu ze znajomością profilu receptorowego i klinicznego działania określonej substancji może nam pomóc w konstruowaniu decyzji o doborze leku przeciwdepresyjnego.

W tym kontekście czynione jest pewne założenie – mówi ono, że nawet jeśli nie mierzymy bezpośrednio aktywności danego neuroprzekaźnika, możemy ocenić pośrednio funkcje z nim związane, które mogą być obserwowane z zewnątrz oraz ujawnione w trakcie wywiadu. To, jaki był ich obraz w przeszłości oraz jakie są one obecnie w okresie depresji, stanowi także ważną wskazówkę na przyszłość, jakich zmian w wyniku leczenia oczekuje pacjent. Konkretny lek lub określona klasa leków może być dobierana z uwzględnieniem tych czynników. Jeśli nie dopasujemy leku w taki sposób, w kontekście zindywidualizowanych potrzeb pacjenta, możemy nie dostroić się odpowiednio do konstelacji jego sytuacji i potrzeb. Na przykład zalecając substancję o działaniu wywołującym poczucie zobojętnienia, zblednięcie emocjonalne, osłabiającą przeżywanie emocji osobie z wysokim zapotrzebowaniem na bodźce i stymulację, nie osiągniemy długoterminowego sukcesu w leczeniu. Mamy w takiej sytuacji szanse usłyszeć od pacjenta opinię: „Ten lek działa, ale to nie jestem ja, jestem inną osobą, niż byłem”.

W takim ujęciu możemy popatrzeć na osobę, u której podejmujemy leczenie, w kilku kontekstach. W wymiarze praktycznym w wielu wypadkach jest to rozróżnienie, jaki rodzaj objawów zgłasza pacjent przede wszystkim i w jakim kontekście obserwuje u siebie te objawy. Mogą to być np. skargi na zaburzenia regulacji emocji złości, drażliwości albo lęku i niepokoju, albo anhedonię i utratę zainteresowań.

Każdy z tych zakresów objawów odpowiada pewnym podstawowym obwodom funkcjonalnym w mózgu, np. związanym ze złością i agresją, lękiem spowodowanym utratą istotnej osoby lub wartości albo mechanizmami motywacyjnymi oraz zainteresowaniami itd.

Autor tej pracy w podejściu do zarysowanych tu zagadnień opiera się na koncepcji Jaaka Pankseppa,[6-8] który opisał podstawowe systemy emocjonalne mózgu (basic-emotion command systems). Według badacza są to zespoły ośrodków w mózgu i ich połączeń (obwody neuronalne), które mają zasadnicze znaczenie dla kluczowych emocji u zwierząt i ludzi oraz odpowiadających im zachowań. Można je rozpatrywać anatomicznie – w ich skład wchodzą konkretne struktury mózgu połączone ze sobą i działające w sposób sprzężony. Mają one swoje istotne funkcje, można więc na nie patrzeć jako na zespoły czynnościowe, których zadaniem jest kierowanie istotnymi dla przeżycia złożonymi funkcjami przetwarzania informacji i kierowania zachowaniami. Mają swoje podstawy neurofizjologiczne, działają na podstawie aktywności swoistych neuroprzekaźników i neuromodulatorów, jak dopamina, serotonina. Posiadają także znaczenie ewolucyjne i umożliwiają tym samym przetrwanie jednostki i gatunku, kierując np. sygnałami lękowymi i odpowiedzią behawioralną na zagrożenie lub warunkując sprawowanie opieki nad potomstwem. Wyróżniane są następujące systemy: gniewu, lęku, pożądania seksualnego, sprawowania opieki, lęku separacyjnego, zabawy oraz generalny system apetytywny organizmu (tzw. SEEKING system, system zainteresowania, ciekawości, nagrody) motywujący do eksploracji otoczenia oraz podtrzymujący zainteresowanie nim i możliwościami zaspokojenia potrzeb.

Panksepp jako jeden z pierwszych badaczy w dziedzinie badań podstawowych zajął się wyższymi funkcjami umysłowymi, takimi jak emocje, nie poprzestając na badaniu prostszych zagadnień, na jakich najczęściej skupiała się neurobiologia. Zakładał, że poprzez badanie i zrozumienie emocji na poziomie neuronalnym możliwe jest zrozumienie emocji i zaburzeń emocjonalnych u ludzi. To pole badań zostało nazwane affective neuroscience. Panksepp wyróżnił w mózgu kilka podstawowych systemów neuronalnych:

• system poszukiwania (SEEKING system) – system ogólnej pozytywnej motywacji, związany z takimi pojęciami psychologicznymi jak ciekawość, zainteresowanie, oczekiwanie na pozytywne wzmocnienia, poszukiwanie nowości; część tego systemu odpowiada popularnemu pojęciu układu nagrody;
• układ „gniewu” (RAGE system, anger-rage system) – wzbudzany w momencie frustracji, aktywujący emocjonalną złość i agresję, gwałtowny, emocjonalny atak;
• układ lęku (FEAR system) – system ostrzegawczy przed zagrożeniem, generujący lęk;
• układ pożądania (LUST, sexuality system) – regulujący pożądanie;
• układ sprawowania opieki, karmienia (CARE, nurturance system) – związany z wychowywaniem i karmieniem;
• system paniki (PANIC, separation system) – związany z takimi emocjami jak lęk przed utratą obiektu (matki), uczucia utraty i cierpienia;
• system zabawy (PLAY, joy system).

Dla każdego z tych systemów opisane zostały struktury mózgu stanowiące anatomiczne podłoże jego działania oraz neurotransmitery i neuromodulatory stanowiące o jego funkcjonowaniu. Dla przykładu – anatomiczne substraty układu poszukiwania to obszar brzuszny nakrywki (ventral tegmental area – VTA), jądro półleżące, układy mezolimbiczny i mezokortykalny, boczna część podwzgórza, istota szara okołowodociągowa (periaqueductal gray – PAG). Głównym neurotransmiterem tego układu jest dopamina. Dysfunkcje tego systemu obserwujemy np. w schizofrenii, niektórych postaciach depresji, zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych. Leki przeciwpsychotyczne o działaniu blokującym receptory dopaminergiczne są blokerami tego układu. System ten jest zaangażowany w uzależnienia. Szczegółowe opisy poszczególnych układów w zakresie ich anatomii, neurofizjologii, farmakologii i psychopatologii związanej z ich dysfunkcjami są dostępne w piśmiennictwie.[6-8]

Badacze rozwijający koncepcje Pankseppa dodają do wymienionej wyżej listy jeszcze jeden system mózgowy – mianowicie system dominacji społecznej (social dominance).[9] Jak uważają autorzy cytowanej pracy, opiera się on na działaniu testosteronu i wazopresyny w obszarze otaczającym przednie podwzgórze. Także ten system mózgowy może być wciągnięty w powstawanie zaburzeń depresyjnych.

Przyjmując tego rodzaju wiedzę za podstawę myślenia, można zauważyć, że umożliwia ona ocenę działania funkcjonalnych, podstawnych układów neuroprzekaźnikowych poprzez ocenę przejawów ich działania dostępną w obserwacji i wywiadzie. Stąd krok do precyzyjnej metody doboru leku – metody uwzględniającej, jak działa lek, a więc wobec którego z wymienionych systemów ujawnia on swoją aktywność i jak dopasowuje się ona do potrzeb pacjenta. System nazywany w zaprezentowanej wyżej terminologii układem poszukiwania nie jest oczywiście jedynym, który ma znaczenie w terapii depresji. Wiele leków działa na mechanizm wspomniany już wyżej – układ/objawy złości, drażliwości, agresji, co podkreślają Young i wsp.[10] w odniesieniu do leków z grupy SSRI. Jednak w przypadku wielu pacjentów potrzebny jest odmienny cel działania leku. Takim celem może być przywrócenie aktywności, motywacji, zdolności przeżywania przyjemności, a w przypadku depresji – poradzenie sobie z anhedonią jako objawem psychopatologicznym, czyli przywrócenie pewnego mechanizmu zainteresowania światem i czerpania przyjemności z jego eksploracji.

Jaka wskazują Szczypiński i Gola,[11] zgodnie z podejściem Pankseppa „układ nagrody” obejmuje w istocie dwa elementy funkcjonalne: