• element motywacji, poszukiwania i ciekawości – odpowiadający w powyższej terminologii układowi poszukiwania;
• układ „konsumpcji” przyjemności oparty na endogennym układzie opioidowym.

Oba te systemy mogą się stać celem działania w terapii depresji.[12]

Podejście oparte na „psychofarmakologii swoistego leku” (drug-centered psychopharmacotherapy) sformułowane przez Yeomansa, Moncrieff i Huwsa na łamach „British Journal of Psychiatry Advances”[13,14] znakomicie uzupełnia taki sposób myślenia. Yeomans i wsp. piszą mianowicie: „Według modelu «swoistości wobec choroby», przepisując leki, należy opierać się przede wszystkim na rozpoznaniu oraz teoriach etiologicznych. Z kolei podejście zgodne z założeniem o «swoistości leku» polega na dokonaniu oceny, czy wpływ leku na czynności psychiczne i zachowanie może okazać się użyteczny dla pacjenta (mając na uwadze określoną sytuację życiową chorego)”. Piszą także: „[…] konieczne jest dokładne zdefiniowanie indywidualnych i najważniejszych problemów chorego, w celu dokonania oceny, czy określony efekt psychotropowy dostępnych leków będzie korzystny”. Tego rodzaju podejście do farmakoterapii może być bardzo przydatne klinicznie. Zakłada ono zmianę paradygmatu leczenia.

Yeomans i wsp. słusznie zadają pytanie: a co ze stosowaniem leków off-label, czyli poza wskazaniami medycznymi? Lekarze po pewnym czasie pracy klinicznej mają dobrą wiedzę opartą na doświadczeniu i praktyczne umiejętności w stosowaniu leków u swoich pacjentów na podstawie obserwacji, jak rzeczywiście działa dana substancja. Ponieważ nabywają tej wiedzy i doświadczenia – często stosują dany lek, gdy spodziewają się uzyskać oczekiwane działanie leku, nawet jeśli wykracza ono poza oficjalne wskazania do jego stosowania. Yeomans i wsp. zauważają: „Wielu psychiatrów kieruje się założeniami modelu «swoistości leku» (jednak nie mówiąc o tym wprost), zwłaszcza w przypadkach farmakoterapii niezgodnej z zarejestrowanymi wskazaniami czy charakterystyką produktu leczniczego. Dotyczy to często sytuacji, gdy leki stosuje się z powodu ich wpływu na emocje lub zachowanie”.[13,14]

Sprofilowana farmakoterapia depresji

Które leki nie upośledzają działania opisanych wyżej procesów opartych na czynności dopaminergicznej? W praktyce klinicznej są to m.in.:

• bupropion,
• trazodon,
• agomelatyna.

Bupropion[15] jest inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy. Trazodon to tzw. lek multifunkcjonalny, który w zależności od dawek wywiera działanie wobec receptorów zlokalizowanych w kilku układach neuroprzekaźnikowych mózgu. W małych dawkach jest silnym antagonistą receptorów 5-HT2A, w dawkach umiarkowanych działa, blokując receptor histaminowy H1 oraz receptor α-1-adrenergiczny. Wyższe dawki leku blokują transporter serotoniny, receptory 5-HT2C oraz receptory α-2-adrenergiczne. Za działanie przeciwdepresyjne odpowiada hamowanie transportera serotoniny, receptora 5-HT2A i α-2-adrenergicznego.[16,17] Do działania przeciwdepresyjnego konieczne jest przyjmowanie leku w dawce wyższej niż 150 mg na dobę.

Agomelatyna jest lekiem stosowanym w terapii depresji,[18] o szczególnym profilu działania, które wiąże się z działaniem wobec wymienionych wyżej receptorów 5-HT2C. Blokada receptorów 5-HT2C przekłada się pośrednio na aktywność dopaminy i noradrenaliny. Jak podaje Gahr,[19] w normalnych, fizjologicznych warunkach uwalnianie noradrenaliny i dopaminy jest hamowane przez stały wpływ stymulacji serotoniny wobec receptorów 5-HT2C. Hamowanie tego podtypu receptora serotoninowego przez agomelatynę prowadzi do zwiększenia neurotransmisji dopaminy i noradrenaliny. Ma to miejsce w mechanizmie dezinhibicji, czyli zniwelowania wpływu hamującego.

Ten sam autor podsumowuje, że wpływ przeciwdepresyjny i przeciwlękowy agomelatyny jest zależny od agonistycznego wpływu na receptory melatoninowe MT1 i MT2 oraz od antagonizmu wobec receptorów 5-HT2C, powodującego nasilenie neurotransmisji dopaminy i noradrenaliny, a więc neuroprzekaźników tradycyjnie wiązanych z zaangażowaniem w procesy aktywności, motywacji i przeżywania przyjemności. Jak wskazuje Levitan i wsp.,[20] wpływ na ten podtyp receptorów obejmuje zmiany wobec dopaminowych i noradrenergicznych szlaków do kory czołowej, których działanie ulega osłabieniu w przebiegu epizodu depresji. Sumarycznie więc agomelatyna działa resynchronizująco na rytm dobowy i poprawia sen u osób z depresją oraz jest skuteczna, jeśli chodzi o poprawę w zakresie pozytywnych emocji, zmniejszenia zobojętnienia i mniejszej siły odczuwania emocji. W zakresie podstawowych objawów depresji wpływa terapeutycznie na anhedonię. Jak podkreśla Stahl,[21] ma miejsce działanie synergistyczne (wzmacniające się) działania tego leku wobec receptorów melatoninowych i receptorów 5-HT2C.

Oczywiście nie można w sposób bezpośredni przenosić danych o działaniu na określony układ neuroprzekaźników na poziom wpływu leku w stosunku do objawów psychopatologicznych oraz wywoływania subiektywnych zmian samopoczucia osoby przyjmującej daną substancję. Wszystkie te działania mają charakter wielostopniowy, rozgrywają się na różnych piętrach aktywności umysłu/mózgu. W przypadku depresji przykładem tych złożonych zależności są zaburzenia równowagi działania obszarów limbicznych mózgu oraz ich kontroli ze strony płatów czołowych. Jak piszą Gałecki i Talarowska:[22] „W modelu funkcjonalnym depresji nadaktywność w obszarze limbicznym (ciało migdałowate, hipokamp, przednia część zakrętu obręczy) nie jest wystarczająco kontrolowana przez przyśrodkową korę płata czołowego w odpowiedzi na bodźce emocjonalne o znaczeniu negatywnym. Bodźce pozytywne wywołują z kolei nadmierne hamowanie ze strony kory czołowej. Zmniejszona aktywność ciała migdałowatego w odpowiedzi na informacje pozytywne wiązana jest natomiast z objawami anhedonii. Negatywne emocjonalne nastawienie, typowe dla pacjentów z objawami depresji, jest zatem wynikiem braku równowagi pomiędzy emocjonalnymi (limbicznymi) i motywacyjnymi lub regulacyjnymi (przedczołowymi) rejonami mózgu. «Mózg emocjonalny» chorych z depresją jest nadaktywny w odpowiedzi na bodźce negatywne, podczas gdy zbyt słabo reaguje na informacje o pozytywnym zabarwieniu emocjonalnym. «Mózg motywacyjny» lub «regulacyjny» nie radzi sobie z zablokowaniem niechcianych treści”.

Czy mamy dane o działaniu leków na tak wysokich piętrach organizacji ośrodkowego układu nerwowego jak te opisane w powyższym fragmencie? Posiadamy takie dane np. w odniesieniu do jednego z wymienionych wyżej leków – agomelatyny. Harmer i wsp.[23] podjęli temat wpływu agomelatyny na przetwarzanie informacji emocjonalnych o charakterze pozytywnym oraz negatywnym i stwierdzili, że podawanie 25 mg tego leku zmniejsza subiektywną ocenę (odczuwanie) smutku, zmniejsza rozpoznawanie negatywnych emocji na twarzach innych osób, poprawia przypominanie sobie wspomnień o pozytywnym zabarwieniu emocjonalnym i zmniejsza lękową reakcję na bodźce w sytuacji uwrażliwienia emocjonalnego, czyli działa wobec objawów depresyjnych i prowadzi do bardziej pozytywnego spostrzegania samego siebie, osób w otoczeniu i świata.

Podsumowanie

Zapewne wiele zagadnień dotyczących efektów związanych z takim działaniem jak wyżej opisane, a więc np. zmianami wobec dopaminowych i noradrenergicznych szlaków do kory czołowej w przypadku agomelatyny, nie jest nam jeszcze znane. Choć, jak widać z cytowanej pracy Harmer, pewne badania dotyczące tego rodzaju rezultatu zostały już przeprowadzone.

Co ważne w codziennej pracy klinicznej – uwzględnienie profilu pacjenta, ocena tych aspektów, które mogą być wiązane z funkcjami dopaminy (motywacja, ciekawość, zainteresowanie, poszukiwanie nowości, pozytywny zakres przeżywania emocjonalnego), mogą pozwolić na bardziej precyzyjny dobór leku do potrzeb pacjenta.