Innym punktem uchwytu jest regulacyjne działanie VNS na wytwarzanie cytokin prozapalnych w hipokampie. Namgung i wsp. poddawali szczury ciągłemu stresowi, umieszczając je w klatkach zanurzonych w wodzie. U zwierząt stężenie cytokin prozapalnych (czynnika martwicy nowotworów α, interleukin 1β i 6) wzrastało pod wpływem stresu, ale zarówno jednorazowa, jak i przewlekła VNS skutecznie je obniżała. Aktywowany mikroglej przyjmował po VNS spoczynkową, rozgałęzioną morfologię. Dodatkowo przewlekła VNS złagodziła podwyższoną przez ciągły stres wrażliwość na ból oraz działała przeciwdepresyjnie w zwierzęcych modelach depresji¹².

W patogenezie depresji kluczową rolę odgrywa zmniejszona plastyczność neuronalna, czyli osłabiona zdolność mózgu do tworzenia nowych połączeń nerwowych, regeneracji i adaptacji. Jej przywrócenie jest więc istotą leczenia przeciwdepresyjnego. VNS wpływa korzystnie na ten proces m.in. poprzez pobudzanie proliferacji komórek progenitorowych w hipokampie, wspieranie różnicowania i przeżycia neuronów (poprzez wzrost ekspresji neurotrofin i czynników wzrostu), a także poprzez wydłużanie i zwiększanie złożoności dendrytów¹¹.

Co więcej, liczne badania neuroobrazowe wykazały, że VNS powoduje zmiany regionalnego przepływu krwi oraz zmianę aktywności tych obszarów mózgu, które odgrywają istotną rolę w patogenezie depresji. Należą do nich m.in. wzgórze, móżdżek, kora przedczołowa, układ limbiczny, podwzgórze, rdzeń przedłużony¹³.

Kryteria kwalifikacji do VNS

Terapię VNS należy rozważyć u pacjentów z trwającą powyżej 2 lat dużą depresją lub w sytuacji, gdy w przebiegu zaburzenia depresyjnego nawracającego (ChAJ) wystąpiły dotychczas co najmniej trzy epizody depresji. W przypadku zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (ChAD) VNS rozważa się w typie choroby ze zdecydowaną przewagą faz depresyjnych¹⁴.

Aby zakwalifikować pacjenta do VNS, musi on spełniać przynajmniej jedno z poniższych kryteriów. Pierwszym z nich jest poprawa po terapii EW, po której pojawiły się jednak nawroty wymagające co najmniej dwóch kolejnych serii EW w ciągu ostatnich 2 lat lub występuje konieczność wykonywania podtrzymujących zabiegów EW. Kwalifikację do VNS uzasadnia również dotychczasowa historia leczenia, a dokładniej – brak odpowiedzi na minimum dwie próby psychoterapii (w tym przynajmniej jedną łączoną z farmakoterapią, obejmującą co najmniej szesnaście sesji), brak odpowiedzi na cztery różne leki przeciwdepresyjne w odpowiednich dawkach (m.in. klomipramina, wenlafaksyna ≥150 mg/24 h, escitalopram 20 mg/24 h, sertralina, amitryptylina bądź mirtazapina), brak odpowiedzi na dwie próby potencjalizacji psychofarmakoterapii depresji z zastosowaniem litu w stężeniu 0,6-1 mmol/l, kwetiapiny lub arypiprazolu oraz brak odpowiedzi na serię ośmiu dwustronnych zabiegów EW. Ostatnim kryterium jest znaczące obciążenie przez pacjenta systemu opieki zdrowotnej wyrażone częstymi hospitalizacjami psychiatrycznymi lub potrzebą ponadpółrocznej hospitalizacji. W postępowaniu kwalifikacyjnym należy także wykluczyć wcześniejszą neurektomię nerwu błędnego¹⁴.

Korzyści z terapii VNS mogą odnieść pacjenci: u których nie udało się utrzymać remisji ani odpowiedzi na dotychczasowe leczenie; u których podczas podtrzymującej terapii EW lub ketaminą utrzymują się rezydualne objawy depresji wymagające dodatkowego leczenia; u których VNS pozwoli ograniczyć częstość stosowania ketaminy/EW. Do tej grupy należą także pacjenci leczeni wysokimi dawkami leków przeciwdepresyjnych, u których wystąpiły działania niepożądane wymagające dodatkowego leczenia¹⁰.

Przeciwwskazania do terapii VNS obejmują: depresję z objawami psychotycznymi, depresję poschizofreniczną, depresję w przebiegu zaburzeń schizoafektywnych, ChAD z szybką zmianą faz, zaburzenia afektywne u osób z zaburzeniami osobowości typu borderline, ostre myśli samobójcze lub zachowania samobójcze, nadużywanie alkoholu bądź innych substancji psychoaktywnych^10,15.

Charakterystyka europejskich pacjentów z depresją lekooporną leczonych VNS

Aby zweryfikować rzeczywiste zastosowanie VNS w Europie, w 2017 r. uruchomiono projekt RESTORE-LIFE – prospektywne, obserwacyjne, wieloośrodkowe badanie prowadzone u pacjentów z trudną w terapii depresją (DTD – difficult-to-treat depression), u których podjęto decyzję o zastosowaniu wspomagającej terapii VNS. Analizą objęto 98 chorych. Wśród uczestników średni czas trwania choroby wynosił 15,5 roku, a czas trwania bieżącego epizodu – średnio 22 miesiące. Rekrutowani pacjenci doświadczyli nieudanych terapii przeciwdepresyjnych (w liczbie przeciętnie 11,4), uzyskali średnio 30,4 pkt w Skali Oceny Depresji Montgomery'ego i Åsberg (MADRS – Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz doświadczyli 1,1 próby samobójczej. Wcześniej 87% z nich było leczonych EW, u 36% współistniały zaburzenia endokrynologiczne lub metaboliczne, a u 33,5% – choroby układu krążenia.

Badanie RESTORE-LIFE wykazało, że europejscy pacjenci z DTD są obciążeni długotrwałą i ciężką depresją, z licznymi zaburzeniami współistniejącymi. Średni czas trwania choroby i bieżącego epizodu był znacznie dłuższy niż w większości dotychczasowych badań TRD. Mimo to implantacja VNS w grupie RESTORE-LIFE okazała się procedurą bezpieczną i nie odnotowano przerwania terapii z powodu działań niepożądanych¹⁶.

VNS: odpowiedź na leczenie i remisja w pięcioletniej perspektywie

Aaronson i wsp. przeprowadzili 5-letnie, prospektywne badanie obserwacyjne, którego celem było sprawdzenie, czy zastosowanie VNS jako uzupełnienia standardowego leczenia farmakologicznego depresji daje lepsze długoterminowe wyniki w porównaniu z psychofarmakoterapią. Badanie obejmowało 795 uczestników z epizodem depresyjnym w przebiegu ChAJ lub ChAD trwającym co najmniej 2 lata lub z trzema bądź więcej epizodami depresyjnymi w wywiadzie, u których nie uzyskano efektu po czterech lub więcej próbach terapii, w tym nierzadko leczeniu EW. Kryterium wykluczenia obejmowało psychozę lub ChAD z szybką zmianą faz w wywiadzie. Za pierwszorzędowy punkt oceny uznano odpowiedź na leczenie, określaną jako zmniejszenie o 50% punktacji w MADRS. Drugorzędowym punktem oceny była tradycyjnie zdefiniowana w MADRS remisja.

W 5-letnim okresie obserwacji pacjenci otrzymujący terapię dodaną w postaci VNS osiągnęli istotnie wyższe skumulowane wskaźniki odpowiedzi na terapię (67,6% vs. 40,9%) oraz remisji (43,3% vs. 25,7%) w porównaniu ze standardowym leczeniem. Kolejno pogrupowano pacjentów pod względem skuteczności EW w wywiadzie. Wśród pacjentów z wywiadem skutecznej terapii EW osoby z grupy VNS charakteryzowały się istotnie wyższym 5-letnim skumulowanym odsetkiem odpowiedzi na leczenie niż osoby z grupy leczonej farmakologicznie jak dotychczas (71,3% vs. 56,9%). Podobną istotną różnicę odpowiedzi na leczenie zaobserwowano wśród niereagujących na EW (59,6% vs. 34,1%). Powyższe wyniki wskazują, że nieskuteczna terapia EW w przeszłości wcale nie wyklucza możliwości skutecznego działania VNS.

Kolejna przeprowadzona analiza dotyczyła skumulowanych wskaźników odpowiedzi na leczenie VNS wśród pacjentów ze współistniejącym zaburzeniem lękowym uogólnionym i wykazała porównywalną częstość odpowiedzi w tej grupie w stosunku do pacjentów bez współistniejących zaburzeń lękowych. Porównano także wspomniany parametr u pacjentów z depresją dwubiegunową vs. jednobiegunową. Również w tym przypadku częstość odpowiedzi była porównywalna w obu grupach¹⁷.

VNS vs. stymulacja pozorowana w depresji lekoopornej

Kolejnym kamieniem milowym w analizach dotyczących VNS jest podwójnie zaślepione badanie obejmujące 84 ośrodki w USA, przeprowadzone w latach 2019-2024. Jego celem była ocena bezpieczeństwa, skuteczności i tolerancji aktywnej i pozorowanej VNS w terapii TRD w rocznej perspektywie. Do badania włączono dorosłych pacjentów z co najmniej umiarkowanym nasileniem depresji, którzy nie odpowiedzieli na cztery lub więcej adekwatnych prób farmakoterapii obecnego epizodu. Wykluczono osoby z ciężkimi zaburzeniami osobowości, nadużywające substancji psychoaktywnych, z historią objawów psychotycznych oraz z pierwotnymi diagnozami zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych, zaburzeń odżywiania, zespołem stresu pourazowego lub otępieniem. Wykluczono także pacjentów, którzy podjęli próbę samobójczą w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania. Ostatecznie przystąpiło do niego 493 uczestników, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: aktywnej VNS razem z dotychczasową psychofarmakoterapią (249 osób) oraz stymulacji pozorowanej z zachowanym dotychczasowym leczeniem (244 osoby). Badanie ukończyło 88,4% pacjentów. Co istotne, biorąc pod uwagę pierwszorzędowy punkt końcowy zdefiniowany jako odsetek czasu między 3 a 12 miesiącem badania, w którym pacjenci mieli co najmniej 50% spadek nasilenia objawów depresji w MADRS, grupa otrzymująca aktywną VNS spędziła 18,9% analizowanego okresu w „odpowiedzi”, podczas gdy grupa ze stymulacją pozorowaną – 16,3%. Rezultaty w MADRS nie separowały więc aktywnej VNS od pozorowanej. W badaniu wykorzystano również drugorzędowe punkty oceny, obejmujące wyniki w takich skalach, jak CGI-I (Clinical Global Impression-Improvement), QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report) oraz QIDS-C (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Clinician Rated). To właśnie na podstawie tych punktów oceny wykazano przewagę aktywnej VNS nad stymulacją pozorowaną¹⁸.

Łączenie interwencji stymulujących mózg na przykładzie EW i VNS

Mimo udowodnionej skuteczności serii EW w terapii TRD konieczność ich powtarzania na etapie leczenia podtrzymującego wiąże się ze znacznym obciążeniem dla pacjentów. W odpowiedzi na te wyzwania przeprowadzono badanie oceniające skuteczność VNS jako uzupełnienia terapii podtrzymującej EW.

Retrospektywne badanie obejmowało 10 pacjentów z depresją ze szczególnie wysoką lekoopornością (5 z depresją jednobiegunową i 5 z dwubiegunową), którym wykonywano podtrzymujące EW minimum raz w miesiącu przed implantacją VNS. W ciągu roku poprzedzającego implantację VNS pacjenci korzystali średnio z 1,9 zabiegu EW miesięcznie oraz wymagali średnio 2,3 hospitalizacji. Z kolei rok po implantacji VNS 6 pacjentów odpowiedziało na leczenie, z tego 5 spełniło kryteria remisji. Wszyscy odnieśli korzyści z terapii wspomagającej VNS w postaci mniejszej liczby hospitalizacji i/lub mniejszej liczby zabiegów EW. Siedmiu pacjentów zaprzestało zabiegów EW przed końcem pierwszego roku, dodatkowo jeden pacjent przerwał zabiegi EW przed końcem drugiego roku. W ciągu dwuletniej obserwacji żaden pacjent nie wymagał wykonania serii EW¹⁹.