dr hab. n. med. Monika Szewczuk-Bogusławska

Guanfacyna jest lekiem o selektywnym agonistycznym powinowactwie do receptorów α₂-adrenergicznych (α_2A). W ośrodkowym układzie nerwowym receptory α_2A są zlokalizowane szczególnie licznie w obszarze kory przedczołowej, której dysfunkcja jest istotna w patogenezie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD – attention deficit hyperactivity disorder). Kora przedczołowa odpowiada bowiem za funkcje wykonawcze, tj. uwagę, pamięć operacyjną, planowanie oraz organizację zadań i zachowania, hamowanie działania (czyli kontrolę reakcji impulsywnych), a także za reakcje emocjonalne i motywację. Pod względem anatomicznym kora przedczołowa stanowi część sieci neuronalnych najistotniejszych w kontekście objawów ADHD: sieci czołowo-ciemieniowej, czyli centralnej sieci wykonawczej (FCN – frontoparietal network/CEN – central executive network), sieci istotności (SN – salience network), sieci domyślnej (DMN – default mode network), brzusznej i grzbietowej sieci uwagowej (VAN – ventral attention network; DAN – dorsal attention network).

Mechanizm działania guanfacyny na receptory α_2A zlokalizowane postsynaptycznie na neuronach piramidowych w korze przedczołowej polega na aktywacji tych receptorów, a następnie hamowaniu cyklazy adenylowej, czego efektem jest spadek stężenia wewnątrzkomórkowego cyklicznego adenozynomonofosforanu. W następstwie powyższych procesów dochodzi do zamknięcia kanałów HCN (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels – kanały jonowe aktywowane hiperpolaryzacją i modulowane przez nukleotydy cykliczne), co prowadzi do wzmocnienia sygnału neuronalnego^1-4. Z kolei pod wpływem aktywacji presynaptycznych receptorów α_2A dochodzi do zmniejszenia uwalniania noradrenaliny i tłumienia nadmiernej aktywności noradrenergicznej w ośrodkowym układzie nerwowym⁴.

Opisane powyżej mechanizmy farmakodynamiczne decydują o korzystnym wpływie guanfacyny na objawy ADHD^5-7.

Wyniki najnowszej metaanalizy 12 randomizowanych, kontrolowanych badań (o łącznej liczbie 2653 uczestników) wykazały, że guanfacynę cechuje istotnie większa niż placebo skuteczność w leczeniu ADHD zarówno w terapii trwającej poniżej, jak i powyżej 10 tygodni. Autorzy omawianego opracowania podkreślają, że dowody na korzystne efekty stosowania guanfacyny w farmakoterapii ADHD są szczególnie przekonujące w przypadku dzieci i młodzieży, wskazując zarazem na potrzebę dalszych badań w grupie osób dorosłych⁶. Inna metaanaliza, dotycząca właśnie tej populacji, której celem była ocena skuteczności różnych leków (atomoksetyny, guanfacyny i wiloksazyny) nienależących do kategorii stymulantów, przeprowadzona na podstawie 18 randomizowanych badań, wykazała, że wszystkie powyższe leki cechowała większa skuteczność niż placebo u pacjentów dorosłych⁷.

Ważnym aspektem związanym z leczeniem guanfacyną jest profil działań niepożądanych. Guanfacyna uchodzi za lek bezpieczny, co ma ścisły związek z jej niewielkim powinowactwem do receptorów α_2B i α_2C. Wyniki metaanalizy pokazują, że najczęściej w czasie stosowania leku występowały: senność (38,6%), bóle głowy (20,5%) oraz zmęczenie (15,2%)⁶. Z kolei ze względu na potencjalne ryzyko wzrostu ciśnienia tętniczego w przypadku nagłego przerwania leczenia w kanadyjskich standardach leczenia farmakologicznego ADHD wskazuje się, że jedynym przeciwwskazaniem do zastosowania guanfacyny jest brak współpracy (pacjenta dorosłego lub rodziców/opiekunów dziecka leczonego farmakologicznie) w zakresie regularnego przyjmowania leku⁸. Szczególnej uwagi i dostosowania schematu podnoszenia dawki podczas podawania guanfacyny wymagają osoby z niewydolnością wątroby i nerek^4,8.

Udokumentowane skuteczność i bezpieczeństwo leczenia guanfacyną spowodowały, że jest ona wymieniana wraz z atomoksetyną jako lek drugiego wyboru w leczeniu ADHD u dzieci i młodzieży w amerykańskich standardach postępowania farmakologicznego opracowanych przez AAP (American Academy of Pediatrics), brytyjskich NICE (National Institute for Health and Care Excellence), kanadyjskich CADDRA (Canadian ADHD Resource Alliance) oraz australijskich AADPA (Australasian ADHD Professionals Association). Leczenie guanfacyną lub atomoksetyną może być wdrożone w przypadku braku skuteczności lub złej tolerancji leków stymulujących^8-10. W standardach CADDRA, w których nie wprowadza się rozróżnienia farmakoterapii ze względu na wiek pacjenta, dodatkowo zwraca się uwagę na możliwość zastosowania leków innych niż I rzutu, tj. długo działających stymulantów, w przypadku braku dostępności preparatów pierwszego wyboru. Ponadto uznaje się za zasadne zastosowanie leków nienależących do grupy stymulantów, czyli atomoksetyny i guanfacyny, gdy istnieje ryzyko nadużywania leków stymulujących⁸. Z kolei w innych opublikowanych standardach leczenia ADHD proponowane zasady postępowania farmakologicznego w grupie osób dorosłych są odmienne niż u dzieci. Według NICE lekiem drugiego wyboru u dorosłych jest wyłącznie atomoksetyna, a zastosowanie guanfacyny lub innych leków nienależących do grupy stymulantów wymaga wysokospecjalistycznej konsultacji w ośrodkach leczenia ADHD („tertiary service” w Wielkiej Brytanii)¹⁰. Natomiast wg standardów australijskich stosowanie guanfacyny lub atomoksetyny u dorosłych jest uzasadnione, jeśli:

1. Istnieją przeciwwskazania do leczenia stymulantami.
2. Pojawia się brak tolerancji podczas farmakoterapii stymulantami.
3. Nie następuje poprawa objawowa w czasie stosowania dwóch niezależnych terapii stymulantami (lisdeksamfetaminą, deksamfetaminą lub metylofenidatem) w adekwatnych dawkach.
4. W opinii lekarza zastosowanie leku nienależącego do stymulantów w terapii skojarzonej z aktualnie podawanym lekiem przyniesie wymierne korzyści kli-niczne¹¹.

Dotychczas nie opublikowano amerykańskich standardów postępowania farmakologicznego u pacjentów dorosłych z ADHD.

Profile pacjentów, u których zastosowano guanfacynę

Przypadek 1

Chłopiec 10-letni, uczeń czwartej klasy szkoły podstawowej, zgłosił się wraz z rodzicami na kolejną wizytę psychiatryczną w związku z kontynuacją leczenia farmakologicznego. Diagnoza ADHD (podtyp mieszany) została postawiona około roku wcześniej.

Z informacji od rodziców: chłopiec jest jedynakiem, urodzonym z ciąży I, poród odbył się w terminie (40 hbd), masa urodzeniowa 3600 g, punktacja w skali Apgar 10. Ciąża i poród niepowikłane. Pacjent nigdy nie chorował na poważne choroby somatyczne, nie ma alergii. W 5 r.ż. konsultowany przez kardiologa z powodu szmeru nad sercem. Wykonano wówczas badania elektrokardiograficzne i echokardiograficzne, w których nie stwierdzono nieprawidłowości. Chłopiec rozwijał się prawidłowo w sferze motorycznej i społecznej, nie odnotowano problemów w zakresie rozwoju mowy. Nigdy nie doznał urazu głowy, nie miał napadów padaczkowych, nie zgłasza bólów głowy. W rodzinie dziecka nie stwierdzono zaburzeń psychicznych (w tym uzależnień od substancji psychoaktywnych), nikt nie popełnił samobójstwa.

Aktualna masa ciała pacjenta – 35 kg (bez zmian w ostatnich miesiącach). Wzrost – 140 cm.

Od około 2 lat u dziecka występują narastające trudności edukacyjne (coraz gorsze wyniki w nauce, konieczność wielogodzinnej pracy wymagającej zaangażowania rodziców w domu, nadrabiania zadań, które powinny zostać wykonane w szkole). Ponadto chłopiec otrzymuje bardzo dużo ujemnych punktów za sprawowanie (uwagi nauczycieli wskazujące na zachowania, które przeszkadzają im w prowadzeniu zajęć, a pozostałym uczniom w efektywnej nauce – przerywanie wypowiedzi nauczycielom, rozmowy podczas lekcji, częste wstawanie z ławki i przechadzanie się po klasie). Poza tym rodzice zgłaszają, że dziecko notorycznie gubi różne rzeczy, także wartościowe (np. hulajnogę, telefon). Wielokrotnie w ciągu miesiąca kupują kolejne przedmioty potrzebne w szkole lub ubrania, których chłopiec nie potrafi później znaleźć.

Pacjent od 2 lat korzysta z psychoterapii poznawczo-behawioralnej, a jego opiekunowie biorą udział w warsztatach psychoedukacyjnych dla rodziców dzieci z ADHD.

W związku z brakiem ewidentnej poprawy objawowej oraz utrzymującymi się znaczącymi zaburzeniami funkcjonowania od około roku chłopiec jest z przerwami leczony farmakologicznie: początkowo przyjmował metylofenidat o przedłużonym działaniu w dawce 18 mg, ale ze względu na bóle głowy, które pojawiały się niemal codziennie i nie ustępowały po lekach przeciwbólowych, oraz utrzymujące się istotne zaburzenia snu mimo równoczesnego stosowania melatoniny (trudności z zaśnięciem, zasypianie około 1 lub 2 w nocy, skrócenie snu do około 5-6 godzin) lek odstawiono. Następnie zaproponowano leczenie deksamfetaminą, jednak rodzice nie wyrazili zgody na zastosowanie pochodnej amfetaminy. W związku z tym podjęto próbę leczenia metylofenidatem w formie krótko działającej w dawce 5 mg, ale ze względu na nawrót bólów głowy lek odstawiono.

Z uwagi na utrzymującą się nadruchliwość, impulsywność oraz zaburzenia uwagi zastosowano atomoksetynę początkowo w dawce 18 mg, a następnie 40 mg, jednak ze względu na poważne zaburzenia apetytu (ze spadkiem masy ciała o około 4 kg) leczenie przerwano po 2 miesiącach. Zarówno podczas leczenia stymulantami, jak i atomoksetyną obserwowano częściową poprawę objawową, zwłaszcza w zakresie redukcji nadruchliwości. Podczas całego procesu leczenia monitorowano ciśnienie i tętno, mieszczące się w granicach normy (zgodnie z siatkami centylowymi).

W związku ze złą tolerancją przyjmowanych poprzednio leków podjęto decyzję o zastosowaniu guanfacyny o przedłużonym działaniu w dawkach wzrastających, uzyskując podczas leczenia dawką 4 mg znaczącą poprawę w zakresie objawów nadruchliwości, częściową redukcję nasilenia objawów impulsywności oraz częściową poprawę funkcji uwagi. Początkowo, w pierwszym tygodniu leczenia, rodzice obserwowali nieco większą senność, niewpływającą na codzienne funkcjonowanie dziecka, oraz samoistnie ustępujące bóle głowy. Wartości ciśnienia i tętna na żadnym etapie leczenia (obecnie 12 tygodni) nie wykraczały poza normy.