Dr n. med. Anna Tomusiak-Plebanek

W literaturze fachowej z dziedziny onkologii pojawiają się doniesienia wskazujące na możliwość istnienia zależności pomiędzy zmianami zachodzącymi w obrębie mikrobiomu człowieka, stanem zapalnym i rozwojem chorób nowotworowych. Wiadomo, że bakterie mogą przyczyniać się do procesów nowotworzenia m.in. poprzez produkcję toksyn, rakotwórczych metabolitów czy inicjowanie przewlekłego stanu zapalnego. Do bakterii o udowodnionej naukowo aktywności onkogennej należą Helicobacter pylori, która uczestniczy w patogenezie nowotworu żołądka, Streptococcus bovis w patogenezie raka okrężnicy czy Salmonella typhi w rozwoju raka pęcherzyka żółciowego.[1] Patogenność drobnoustroju jest oczywiście elementem, który warunkuje zapoczątkowanie procesu chorobotwórczego, jednak na ostateczny rozwój nowotworu wpływają różne czynniki, jak choćby odpowiedź immunologiczna gospodarza czy polimorfizm genetyczny.

Istnieje coraz więcej dowodów wskazujących, że bakterie mogą również odgrywać znaczącą rolę w nowotworach głowy i szyi. Chociaż wyniki dotychczas przeprowadzonych badań nie wskazują na istnienie w tym zakresie bezpośredniego związku przyczynowo-skutkowego, to jednak dowiedziono, że pewne drobnoustroje są w istotny sposób związane z chorobą nowotworową.

Mikrobiom jamy ustnej

Z nowotworami jamy ustnej związane są między innymi takie bakterie, jak Exiguobacterium oxidotolerans, Prevotella melaninogenica, Staphylococcus aureus, Veillonella parvula czy rodzaj Micrococcus. Bakterie te izolowano bowiem jedynie z tkanek zmienionych nowotworowo, natomiast w tkankach zdrowych były zupełnie nieobecne.[2] W próbkach materiałów pobieranych od pacjentów z rozpoznaniem raka płaskonabłonkowego jamy ustnej zaobserwowano zwiększoną liczebność gatunków Fusobacterium nucleatum i Porphyromonas gingivalis w stosunku do zdrowych tkanek otaczających nowotwór.[3] Wiadomo, że oba te gatunki są przyczyną powstawania przewlekłego stanu zapalnego w obrębie komórek nabłonkowych jamy ustnej, a także zaburzają mechanizmy sygnalizacji komórkowej, co ma znaczenie w procesie rozwoju nowotworu. W badaniu przeprowadzonym przez Mager i wsp. wykazano, że w ślinie pacjentów z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym jamy ustnej na tyle znacząco wzrasta liczebność bakterii Streptococcus mitis, Capnocytophaga gingivalis i Prevotella melaninogenica, że mogą one pełnić funkcję wskaźnika diagnostycznego dla tego schorzenia.[4]

Pełne kliniczne znaczenie wyników przeprowadzanych badań nie jest do końca jasne. Z jednej strony można przypuszczać, że to obecność nowotworu jest bezpośrednią przyczyną zmian w mikrośrodowisku jamy ustnej, z drugiej jednak być może to skład mikrobiomu jamy ustnej leży u podstaw procesu nowotworzenia.

Choroby przyzębia

Wyniki niektórych badań wskazują, że zwiększone ryzyko zachorowania na raka jamy ustnej wiąże się z chorobami przyzębia. W ostatnio przeprowadzonym badaniu oceniono związek pomiędzy stopniem nasilenia stanu zapalnego przyzębia a obecnością nowotworów jamy ustnej i gardła. W sumie przebadano 35 pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem, a ciężkie przewlekłe zapalenie przyzębia stwierdzono aż u 31 (89 proc.) z nich.[5] Wiadomo, że stan zapalny w obrębie tkanek przyzębia sprzyja rozwojowi leukoplakii, która może stanowić punkt wyjścia do rozwoju nowotworu.[6] Fakt, że ostre stany zapalne w obrębie błony śluzowej jamy ustnej w istotny sposób związane są zarówno z pojawianiem się stanów przednowotworowych, jak i samych nowotworów, został potwierdzony wynikami zakrojonych na wielką skalę badań populacyjnych (NHANES III).[7]

Jak już wspomniano, głównymi patogenami wywołującymi stan zapalny w obrębie tkanek przyzębia są bakterie P. gingivalis i F. nucleatum. Wyniki najnowszych badań pokazują, że P. gingivalis odgrywa ważną rolę w stymulacji potencjału inwazyjnego komórek nowotworowych, głównie poprzez aktywację cytokiny prozapalnej IL-8 oraz metaloproteinaz macierzy (enzymy zaangażowane w procesy tworzenia przerzutów nowotworowych).[8] Z kolei F. nucleatum dzięki cząsteczkom sygnałowym (głównie kinazom) stymuluje proliferację oraz migrację komórek.[3]

Mechanizmy bakteryjnej kancerogenezy

Zaproponowano kilka mechanizmów, dzięki którym bakterie mogą przyczyniać się do inicjowania procesów nowotworowych. Należą do nich:

• wywoływanie przewlekłych stanów zapalnych, w których uwalniane są toksyny zaburzające przebieg cyklu komórkowego,
• wewnątrzkomórkowe infekcje bakteryjne powodują zaburzenia ekspresji białek z rodziny Bcl-2 oraz inaktywację białka pRb, a to z kolei prowadzi do zahamowania mechanizmu apoptozy komórek,
• bakterie za pośrednictwem kinaz białkowych aktywowanych mitogenem (MAPK) oraz cykliny D1 mogą stymulować syntezę komórkowego DNA oraz proliferację komórek,
• bakterie są w stanie przekształcać alkohol etylowy w aldehyd octowy, który jest substancją rakotwórczą uszkadzającą DNA i upośledzającą naturalną zdolność komórki do naprawy tych uszkodzeń,
• niektóre bakterie mają zdolność do przeprowadzania reakcji nitrozowania, w których z azotynów, amin i amidów wytwarzane są kancerogenne związki N-nitrozowe.[1]

W celu pełnego potwierdzenia tezy, że bakterie przyczyniają się do rozwoju nowotworów złośliwych, konieczne jest prowadzenie dalszych badań. Potrzebne są zarówno zakrojone na szeroką skalę badania epidemiologiczne, jak i prowadzone na poziomie molekularnym badania obejmujące analizę bakteryjnych czynników wirulencji o potencjale proonkogennym, a także badania prowadzone in vivo na zwierzęcych modelach ludzkich nowotworów. Jest to klucz nie tylko do szybkiego diagnozowania w przyszłości różnych typów nowotworów, ale również do konkretnych działań profilaktycznych i terapeutycznych polegających m.in. na odpowiedniej modyfikacji składu mikrobiomu.