Terapia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym

prof. dr hab. n. med. Artur Pupka^1,2
¹Centrum Leczenia Chorób Naczyń i Medycyny Sportowej, Specjalistyczna Przychodnia Rehabilitacyjna Resurs we Wrocławiu
²Lekarz Kadry Narodowej Polskiego Związku Triathlonu

Lead
– Rozpoznanie różnicowe chromania przestankowego
– Na czym polega profilaktyka pierwotna i wtórna miażdżycy zarostowej tętnic?
– Terapia chromania przestankowego z użyciem cylostazolu – opisy przypadków

Definicja jednostki chorobowej
Miażdżyca jest chorobą tętnic elastycznych oraz dużych tętnic mięśniowych. Zaawansowane formy miażdżycy charakteryzują się znacznym pogrubieniem błony wewnętrznej na skutek odkładania się cholesterolu oraz zmian włóknisto-rozplemowych, a powikłania choroby wynikają zarówno z upośledzenia przepływu krwi w narządach, jak i z zatorów w tętnicach oraz naczyniach, wywołanych skrzeplinami tworzącymi się na blaszce miażdżycowej¹.
Istnieje wiele teorii dotyczących patogenezy miażdżycy^1-28. Jedną z nich jest teoria infekcyjna. Jako przyczynę miażdżycy rozważano również specyficzne zakażenia, np. Chlamydophila pneumoniae, zakażenie wirusem cytomegalii czy Helicobacter pylori, a ostatnio wpływ nanobakterii (mniej udokumentowane). W pracach pochodzących z przełomu lat 80. i 90. donoszono o obecności bakterii w blaszkach miażdżycowych pobranych z tętnic szyjnych. W jednej z częściej wymienianych obecnie hipotez – teorii Steinberga – zwraca się uwagę na dwa elementy: uszkodzenia śródbłonka i infiltrację lipidową. Według współczesnych teorii Russella Rossa miażdżyca to proces zapalny stanowiący odpowiedź ściany naczynia na jej uszkodzenie spowodowane infiltracją lipidową. Kluczową rolę odgrywają lipoproteiny małej gęstości transportujące cholesterol^1-28.

Chromanie przestankowe
Do głównych objawów miażdżycowego niedokrwienia kończyn dolnych zalicza się chromanie przestankowe, czyli ból lub dyskomfort podczas chodzenia. Ważną cechą chromania kończyn dolnych jest wywołujący je w miarę stały i określony wysiłek fizyczny, a zaprzestanie chodzenia i odpoczynek prowadzą do ustąpienia bólu. Te cechy pozwalają z dość dużym prawdopodobieństwem ustalić prawidłowe rozpoznanie. Następnym klinicznym etapem rozwoju zmian miażdżycowych w tętnicach kończyn dolnych jest ich krytyczne niedokrwienie, charakteryzujące się obecnością owrzodzeń lub zmian martwiczych, często współistniejących z bardzo silnym bólem spoczynkowym. W tym przypadku ryzyko utraty kończyny z powodu zmian niedokrwiennych jest już bardzo wysokie.
Chromanie przestankowe należy w pierwszej kolejności różnicować z chromaniem rzekomym, występującym w następstwie ucisku na rdzeń kręgowy i chorób nerwów obwodowych. Warto pamiętać, że u znacznej części chorych z chromaniem rzekomym współistnieje miażdżyca zarostowa tętnic i można stwierdzić jej objawy, takie jak osłabienie lub brak tętna na kończynach (tab. 1).

Czynniki ryzyka
Czynniki ryzyka wykazane na podstawie badań przekrojowych mogą odgrywać rolę przyczynową, ale mogą również być wtórne do innych niezidentyfikowanych czynników ryzyka miażdżycy lub nawet samej miażdżycy. Cechuje je zarówno silne powiązanie między sobą, jak i znacznego stopnia synergizm¹ (tab. 2).

Profilaktyka miażdżycy zarostowej tętnic
Zwalczanie czynników ryzyka – tam, gdzie to możliwe – jest bardzo ważnym, najskuteczniejszym i najtańszym sposobem walki z chorobami naczyń^1-28. Profilaktyka rozwoju miażdżycy zarostowej obejmuje profilaktykę pierwotną i wtórną^1-28.
Profilaktyka pierwotna to niedopuszczenie do powstania choroby, jaką jest miażdżyca. Składają się na nią dbanie o styl życia, sposób odżywiania się i aktywność fizyczna od młodych lat życia. Ludzie młodzi bardzo rzadko zastanawiają się nad przyszłością, szczególnie chorobową, jedynie przypadek takiego zachorowania w rodzinie może pozwolić na wcześniejszą reakcję.
Profilaktyka wtórna polega na stosowaniu się do poniższych zaleceń:
– przyjmowanie leków przeciwpłytkowych
– kontrola prawidłowego ciśnienia tętniczego
– zakaz palenia tytoniu
– kontrola glikemii u chorych na cukrzycę.
Profilaktyka wtórna obejmuje:
– zerwanie z nałogiem palenia tytoniu
– leczenie zaburzeń gospodarki tłuszczowej (u osób >65 r.ż. włączamy leczenie farmakologiczne dopiero wtedy, gdy pomimo leczenia dietetycznego stężenie cholesterolu utrzymuje się >250 mg%)
– normalizacja ciśnienia tętniczego
– energiczne leczenie cukrzycy
– rozpoznawanie i leczenie wrodzonych skaz zakrzepowych
– trening fizyczny.
Do efektów treningu fizycznego w prewencji wtórnej przewlekłej niewydolności tętniczej należą:
– kształtowanie prawidłowych nawyków dbałości o kończyny niedokrwione, usuwanie czynników ryzyka miażdżycy, zapobieganie następstwom ograniczonej aktywności ruchowej
– poprawa i kompensacja krążenia obwodowego dzięki tworzeniu się krążenia obocznego
– zwiększenie przepływu krwi w obszarze niedokrwiennym kończyny
– poprawa siły mięśni niedokrwionych
– poprawa koordynacji nerwowo-mięśniowej warunkującej efektywny, ekonomiczny chód
– wydłużenie dystansu chromania przestankowego
– łagodzenie dolegliwości związanych z chorobą (chromanie przestankowe, subiektywna tolerancja bólu)
– oddziaływanie psychologiczne
– poprawa sprawności ogólnej i mechanizmów adaptacyjnych do wysiłku fizycznego
– poprawa jakości życia.
Istotnym elementem leczenia zmian niedokrwiennych kończyn dolnych jest trening marszowy¹. Regularne chodzenie po pierwsze wydłuża dystans przejścia bez bólu, po drugie działa pozytywnie nie tylko na tętnice kończyn dolnych (przez rozwój krążenia obocznego), ale także na inne łożyska tętnicze. Najskuteczniejszym sposobem rehabilitacji ruchowej chorych z chromaniem przestankowym jest program nadzorowanego treningu marszowego trwającego ok. 60 min dziennie, prowadzonego co najmniej 3 razy w tygodniu. Największymi problemami związanymi z tego typu terapią są brak motywacji ze strony chorego do podjęcia rehabilitacji i nieobjęcie nadzorowanego treningu marszowego ubezpieczeniem zdrowotnym. Dzięki ćwiczeniom mięśni leżących poniżej zwężenia naczynia dochodzi w nich do niedotlenienia i wydzielane są kwaśne produkty beztlenowej glikolizy. Powodują one rozszerzenie naczyń i zwiększenie prędkości krwi w krążeniu obocznym. Równocześnie oddziałuje to na neurony ośrodka krążenia, na skutek czego naczynia w okolicach mniej czynnych zwężają się, ciśnienie w zbiorniku tętniczym rośnie i przepływ jest większy. Następuje to w przerwie po skurczu mięśniowym, dlatego też najefektywniejszą formą ćwiczeń u chorych leczonych zarówno zachowawczo, jak i operacyjnie jest trening interwałowy.
Duże znaczenie w profilaktyce wtórnej miażdżycy ma odpowiednia farmakoterapia. Od farmakoterapii miażdżycy (tętnic kończyn dolnych) oczekujemy^19-24:
– optymalnej modyfikacji istniejących zaburzeń lipidowych (statyny, fibraty, żywice, kwas nikotynowy, sulodeksyd)
– ochrony śródbłonka tętnic przed dalszym uszkodzeniem, ewentualnie regresji już istniejących zmian (statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny [ACEI – angiotensin converting enzyme inhibitor], sulodeksyd)
– poprawy właściwości reologicznych krwi (pentoksyfilina, sulodeksyd)
– ochrony naczyń przed zaburzeniami zakrzepowymi (kwas acetylosalicylowy, tyklopidyna, klopidogrel, heparyny, sulodeksyd)
– poprawy metabolizmu niedokrwionych mięśni (L-karnityna, propionylo-L-karnityna, L-asparagina)
– poprawy przepływu w naczyniu, np. przez jego rozszerzenie (bencyklan, buflomedyl, inhibitory fosfodiesterazy – cylostazol, syldenafil oraz tlenki azotu i azotany, prostaglandyny i ich analogi – alprostady^l, analogi prostacykliny – epoprostenol, iloprost, trepostynil, beraprost), wpływ na czynniki hemoreologiczne – pentoksyfilina
– leczenia nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, hiperhomocysteinemii.

Farmakoterapia bólu w chromaniu przestankowym
U pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się bólu spoczynkowego ani objawów martwicy tkanek obwodowych (II okres wg klasyfikacji Fontaine’a) i u których modyfikacja stylu życia (w tym zaprzestanie palenia tytoniu i ćwiczenia fizyczne) oraz inne odpowiednie metody leczenia nie złagodziły objawów chromania przestankowego w wystarczającym stopniu, znaczący wpływ na wydłużanie dystansu marszu bez bólu ma cylostazo^l1,30. Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy typu 3 (PDE3). Hamowanie aktywności PDE3 prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) w płytkach krwi i mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, co z kolei jest przyczyną hamowania agregacji płytek krwi oraz rozszerzania naczyń krwionośnych.
Cylostazol to odwracalny inhibitor agregacji płytek krwi wywołanej działaniem różnych czynników, np. trombiny, dwufosforanu adenozyny (ADP), kolagenu, kwasu arachidonowego, adrenaliny i naprężenia ścinającego. Zahamowanie aktywności płytek krwi utrzymuje się do 12 h, a po przerwaniu podawania leku przywrócenie agregacji następuje w ciągu 48-96 h, bez nadmiernej skłonności do agregacji „z odbicia”. Mechanizm działania leku u osób z chromaniem przestankowym nie jest w pełni poznany. In vitro hamuje on proliferację komórek mięśni gładkich oraz uwalnianie płytkopochodnego czynnika wzrostu i czynnika płytkowego 4 (PF4) z płytek krwi. Wydaje się, że u osób z cukrzycą lek w mniejszym stopniu wydłuża dystans marszu.
W randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem placebo wykazano, że cylostazol przyjmowany w dawce 100 mg 2 razy dziennie wydłuża dystans chromania o średnio 30-40 m30. Zalecana dawka cylostazolu wynosi 100 mg 2 razy/24 h. Cylostazol należy zażywać 30 min przed śniadaniem oraz 30 min przed wieczornym posiłkiem. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenie leku w osoczu, co może skutkować większą częstością działań niepożądanych³¹.
Ponadto obserwacje kliniczne wskazują na potencjalne korzyści ze stosowania cylostazolu w krytycznym niedokrwieniu kończyn dolnych: mniejszą częstość amputacji i szybsze gojenie się owrzodzeń^1,30.
Należy podkreślić, że wszystkie analizy porównawcze wskazują na większą skuteczność cylostazolu w porównaniu z pentoksyfiliną w wydłużaniu dystansu chromania^32,33. Dlatego już w konsensusie TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC) II z 2007 r. nie zaleca się stosowania pentoksyfiliny w przewlekłym niedokrwieniu kończyn dolnych34.
W terapii chromania przestankowego z użyciem cylostazolu należy zwrócić uwagę na bezpieczeństwo jego stosowania. Istotne są przeciwwskazania do przyjmowania leku: oczywiście nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≤25 ml/min), umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby, przewlekła niewydolność serca, ciąża, stwierdzona skłonność do krwawień (np. czynna choroba wrzodowa, udar krwotoczny przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa, niedostatecznie kontrolowane nadciśnienie tętnicze), częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub wieloogniskowa ekstrasystolia komorowa w wywiadzie, wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc), ciężka tachyarytmia w wywiadzie, jednoczesne stosowanie innych dodatkowych leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban), niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub interwencja w obrębie naczyń wieńcowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Lekarz podczas kolejnej rutynowej wizyty powinien ocenić stan pacjenta i ustosunkować się do dalszego istnienia wskazań do leczenia cylostazolem³⁰.

Opis przypadku 1
Mężczyzna, 51 lat, palący papierosy od 30 lat (20-30 sztuk dziennie), kierowca. W wywiadzie: krótki dystans chromania przestankowego – do kilkudziesięciu metrów (dystans i czas trwania dolegliwości trudne do określenia, ponieważ chory bardzo mało chodzi). Do tej pory pacjent nie był leczony, nie zasięgał porady lekarskiej. Poza otyłością (wskaźnik masy ciała [BMI – body mass index] 27 kg/m2) chory nie podaje w wywiadzie istotnych chorób dodatkowych.
W trakcie wizyty lekarskiej zostało wykonane badanie ultrasonograficzne duplex doppler kodowane kolorem. Wykazało ono nasilone zmiany miażdżycowe w tętnicach podudzi z jednofazowym przepływem w obrębie tętnic stopy. W tętnicach powyżej nie zaobserwowano istotnych zwężeń miażdżycowych o znaczeniu hemodynamicznym. Możliwość leczenia angiochirurgicznego, zarówno klasycznego, jak i wewnątrznaczyniowego, została wykluczona. Wykonany pomiar dystansu chromania przestankowego wykazał 50 m. W tej sytuacji ustalono z pacjentem zasady postępowania i leczenie. Zalecono codzienny trening marszowy i/lub na rowerze stacjonarnym, trwający początkowo 10 min, z koniecznością jego stopniowego wydłużania. Pouczono chorego, że podstawą treningu marszowego jest brak występowania bólu mięśni łydki. Zalecono również codzienną higienę stóp, unikanie urazów i skaleczeń. Dodatkowo pacjent został zobligowany do stałego uzupełniania płynów (głównie woda niegazowana), do 2-3 l dziennie, oraz zaprzestania palenia tytoniu. Ustalono kontrolną wizytę za 2-4 tygodnie.
W trakcie ponownej konsultacji i badania pacjentowi zaordynowano stałe leczenie polegające na przyjmowaniu cylostazolu w dawce 100 mg 2 razy dziennie (30 min przed rannym i wieczornym posiłkiem) oraz kwasu acetylosalicylowego 1 raz 75 mg na wieczór^1,30,32. Leki w postaci doustnej. Decyzja o włączeniu cylostazolu była dodatkowo podyktowana sceptycznym nastawieniem chorego do zaleceń dodatkowych, w szczególności dotyczących zaprzestania palenia tytoniu.
Zastosowane leczenie z kontrolnymi wizytami doprowadziło w ciągu 4 miesięcy do wydłużenia dystansu chromania przestankowego do 80 m (kontrola na bieżni). Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych stosowanych leków. Chory w ciągu 4 miesięcy ograniczył palenie tytoniu, ale nie zrezygnował z niego całkowicie (15 sztuk dziennie), trening marszowy wykonywał nieregularnie (tylko 2-3 razy w tygodniu po 10-15 min). Leczenie farmakologiczne i profilaktyka miażdżycy są kontynuowane.

Opis przypadku 2
Mężczyzna, 58 lat, palący papierosy od 40 lat, emerytowany górnik. W wywiadzie: znaczne skrócenie dystansu chromania przestankowego – do kilkudziesięciu metrów, trwające od kilku miesięcy, oraz zmiany wsteczne (martwica palucha stopy, ryc. 1). Do tej pory pacjent leczony nieregularnie lekami naczyniorozszerzającymi i przeciwpłytkowymi. Nie podaje w wywiadzie istotnych chorób dodatkowych.
W trakcie wizyty lekarskiej zostało wykonane badanie ultrasonograficzne duplex doppler kodowane kolorem, które wykazało nasilone zmiany miażdżycowe w tętnicach podudzia lewego ze śladowym przepływem w obrębie tętnic stopy. Wykluczono możliwość leczenia angiochirurgicznego. W tej sytuacji ustalono z pacjentem zasady postępowania i leczenie. Zalecono codzienny trening marszowy i/lub na rowerze stacjonarnym, trwający początkowo 15-20 min, z koniecznością jego wydłużania. Chory został poinstruowany, że podstawą treningu marszowego jest brak występowania bólu mięśni łydki. Zalecono również codzienną higienę stopy: kilka razy dziennie prysznic, mycie wodą z mydłem, następnie suszenie, odkażanie zmian martwiczych, noszenie luźnych, bawełnianych skarpet. Dodatkowo pacjent został zobligowany do stałego uzupełniania płynów (woda niegazowana), do 2-3 l dziennie, oraz zaprzestania palenia tytoniu.
Zaordynowano stałe leczenie polegające na przyjmowaniu cylostazolu w dawce 100 mg 2 razy dziennie (30 min przed rannym i wieczornym posiłkiem) oraz kwasu acetylosalicylowego 1 raz 75 mg na wieczór^1,30,32. Leki w postaci doustnej.
Wdrożone leczenie z kontrolnymi wizytami doprowadziło w ciągu 4 miesięcy do samoistnej demarkacji zmian martwiczych palucha stopy (ryc. 2), wydłużenia dystansu chromania przestankowego do 80-100 m i powrotu chorego do pełnego funkcjonowania społecznego. Nie obserwowano istotnych działań niepożądanych stosowanych leków. Leczenie farmakologiczne i profilaktyka miażdżycy są kontynuowane^1,30,32.

Ryciny i tabele

Rycina 1. Zmiany niedokrwienne (wsteczne) palucha stopy w przebiegu miażdżycy zarostowej

Rycina 2. Stan po demarkacji zmian martwiczych w wyniku wdrożenia leczenia farmakologicznego (cylostazol, kwas acetylosalicylowy) i zastosowania się do zaleceń terapeutycznych

Tabela 1. Rozpoznanie różnicowe chromania przestankowego29

Tabela 2. Możliwość modyfikacji czynników ryzyka miażdżycy

Podsumowanie
Zapobieganie miażdżycy zarostowej jest wielokierunkowe. Obejmuje wykonywanie minimum aktywności ruchowej, odpowiednią farmakoterapię chorób nasilających proces miażdżycowy oraz odstawienie nałogów. Takie postępowanie wymaga wysiłku nie tylko ze strony lekarza, ale przede wszystkim ze strony pacjenta.

Adres do korespondencji:
prof. dr hab. n. med. Artur Pupka
Centrum Leczenia Chorób Naczyń i Medycyny Sportowej,
Specjalistyczna Przychodnia Rehabilitacyjna Resurs
ul. Wita Stwosza 16, 50-950 Wrocław
e-mail: apupka@me.com
© 2021 Medical Tribune Polska Sp. z o.o.

Piśmiennictwo
1.    Fiodorenko-Dumas Ż, Pupka A. Rehabilitacja w chorobach naczyń obwodowych. Wrocław: MedPh, 2011
2.    Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994;308:81-106
3.    Rubins HB, Robins SJ, Collins ED, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. Engl J Med 1999;341:410-8
4.    British Cardiac Society, British Hyperlipidaemia Association, British Hypertension Society, endorsed by the British Diabetic Association. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998;80(supl 2):S1-29
5.    Cairns JA, Théroux P, Lewis Jr HD, et al. Antithrombotic agents in coronary artery disease. Chest 2001;119(1 Suppl):228S-252S
6.    Callister TQ, Raggi P, Cooil B, et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron-beam computed tomography. N Engl J Med 1998;339:1972-8
7.    CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trail of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39
8.    Collaborative Group of Primary Prevention Project. Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001;357:89-95
9.    Cybulska B, Adamus J, Bejnarowicz J, et al. Profilaktyka choroby niedokrwiennej serca. Rekomendacje Komisji Profilaktyki Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Kardiol Pol 2000;53(Supl I):5-48
10.    Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998;279:1615-22
11.    Ericsson CG, Hamsten A, Nilsson J, et al. Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 1996;347:849-53
12.    GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447-55
13.    Goldstein RE, Andrews M, Hall WJ, et al. Marked reduction in long-term cardiac deaths with aspirin after a coronary event. Multicenter Myocardial Ischemia Research Group. J Am Coll Cardiol 1996;28:326-30
14.    Hamasaki S, Higano ST, Suwaidi JA, et al. Cholesterol-lowering treatment is associated with improvement in coronary vascular remodeling and endothelial function in patients with normal or mildly diseased coronary arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20(3):737-43
15.    Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med 2000;342(3):145-53
16.    Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342(3):154-60
17.    Hoshida S, Kato J, Nishino M, et al. Increased angiotensin-converting enzyme activity in coronary artery specimens from patients with acute coronary syndrome. Circulation 2001;103(5):630-3
18.    Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-13
19.    MAAS Investigators. Effects of simvastatin on coronary atheroma: the multicentre anti-atheroma study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8
20.    MacMahon S, Sharpe N, Gamble G, et al. Randomized, placebo-controlled trial of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, in patients with coronary or other occlusive arterial disease. PART-2 Collaborative Research Group. Prevention of Atherosclerosis with Ramipril. J Am Coll Cardiol 2000;36:438-43
21.    Meagher EA, Barry OP, Lawson JA, et al. Effects of vitamin E on lipid peroxidation in healthy persons. JAMA 2001;85:1178-82
22.    Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996;335:1001-9
23.    Scandinavian Simvastatin Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study. Lancet 1994;344:1383-9
24.    Shiomi M, Ito T, Tsukada T, et al. Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plaques. Effect of pravastatin sodium on atherosclerosis in mature WHHL rabbits. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1938-44
25.    Stein Y, Stein O. Does therapeutic intervention achieve slowing of progression or bona fide regression of atherosclerotic lesions? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21(2):183-8
26.    The SYMPHONY Investigators. The comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. Lancet 2000;355:337-45
27.    Vaughan DE, Rouleau JL, Ridker PM, et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. HEART Study Investigators. Circulation 1997;96:442-7
28.    West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the WOSCOP Study. Circulation 1998;97:1440-5
29.    Dormandy JA, Rutherford RB. Management of peripheral arterial disease (PAD). TASC Working Group. TransAtlantic Inter-Society Consensus (TASC). J Vasc Surg 2000;31:S1-296
30.    Chudek J, Ziaja D. Cilostazol w leczeniu niedokrwienia kończyn dolnych. Chirurgia Pol 2014;16(1):6-11
31.    Lee D, Lim LA, Jang SB, et al. Pharmacokinetic comparison of sustained- and immediate-release oral formulations of cilostazol in healthy Korean subjects: a randomized, open-label, 3-part, sequential, 2-period, crossover, single-dose, food-effect, and multiple-dose study. Clin Ther 2011;33:2038-53
32.    Thompson PD, Zimet R, Forbes WP, et al. Meta-analysis of results from eight randomized, placebo-controlled trials on the effect of cilostazol on patients with intermittent claudication. Am J Cardiol 2002;90:1314-19
33.    Stevens JW, Simpson E, Harnan S, et al. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication. Br J Surg 2012;99:1630-8
34.    Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). J Vasc Surg 2007;45(Suppl S):S5-67