Poza korzyściami chemioterapia okołooperacyjna w raku żołądka powoduje także pewne problemy, np. w badaniu MAGIC <50% chorych otrzymało i zakończyło chemioterapię w okresie pooperacyjnym. Wynika to z fizycznych możliwości jej podania pacjentom po dużym zabiegu operacyjnym. Druga kwestia to fakt, że terapia neoadiuwantowa opóźnia leczenie operacyjne. A zatem istnieje pewne ryzyko, w wąskiej grupie chorych, progresji choroby w trakcie chemioterapii, jak również powikłań z jej stosowania. Na przykład w obu opisanych badaniach klinicznych 7-15% chorych z różnych powodów, w tym z powodu progresji, nie przeszło leczenia chirurgicznego. Czy w przypadku raka o agresywnej biologii i złym rokowaniu wykonywanie zabiegu operacyjnego rzeczywiście przynosi wymierną korzyść? Pytanie pozostaje otwarte.^3,4

Pooperacyjna chemioradioterapia

Opcją leczenia znacznie częściej stosowaną w Stanach Zjednoczonych, ze względu na wyniki badania INT 0116, jest chemioradioterapia pooperacyjna (potocznie nazywana schematem MacDonalda). W badaniu zrandomizowano 550 chorych z rakiem żołądka do grupy po samym zabiegu operacyjnym lub zabiegu uzupełnionym o chemioradioterapię w schemacie: 5 cykli chemioterapii (fluorouracyl, kwas folinowy) z towarzyszącą radioterapią do dawki 45 Gy podzielonej na 25 frakcji.⁸ Analiza 10-letniego okresu obserwacji wykazała poprawę przeżyć w grupie chorych poddanych leczeniu skojarzonemu. Wskaźnik przeżyć 5-letnich wzrósł z 41% do 50%.¹¹ Krytyka badania MacDonalda wynika z faktu, że >50% chorych miało wykonaną resekcję układu chłonnego w zakresie D1 i mniej. Mając dzisiejszą wiedzę, traktujemy tego typu zabiegi operacyjne jako suboptymalne. Zwraca także uwagę problem dużej późnej toksyczności w grupie chorych leczonych powyższym schematem. Poza USA tego typu postępowanie najczęściej jest zarezerwowane dla chorych, u których zabieg operacyjny był nieradykalny, np. stwierdzono cechę R1.^9,11 Kolejne dane o wartości stosowania pooperacyjnej chemioradioterapii powinno przynieść trwające obecnie badanie CRITICS (Adjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Resectable Gastric Cancer). W badaniu tym pacjenci otrzymują przedoperacyjną chemioterapię, a po gastrektomii są randomizowani do grupy otrzymującej adiuwantową chemioterapię lub chemioradioterapię.¹²

Tabela 2. Badania III fazy dla pierwszej linii leczenia systemowego zaawansowanego raka żołądka

Chemioterapia adiuwantowa

Tego typu leczenie jest popularne głównie w krajach azjatyckich. Dwa badania kliniczne z tego rejonu dowodzą słuszności stosowania adiuwantowej chemioterapii. Japońskie badanie ACTS-GC (Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine) wskazuje na poprawę jednorocznych przeżyć w grupie chorych otrzymujących chemioterapię S1 po radykalnym zabiegu operacyjnym z limfadenektomią D2 (do drugiego przedziału włącznie).⁶ Z uwagi na czynniki farmakogenetyczne zła tolerancja chemioterapii S1 nie pozwala na zastosowanie powyższego schematu leczenia w grupie chorych rasy kaukaskiej. W drugim badaniu, CLASSIC (Adjuvant Capecitabine and Oxaliplatin for Gastric Cancer after D2 Gastrectomy), porównywano chemioterapię adiuwantową z zastosowaniem kapecytabiny i oksaliplatyny z samym leczeniem chirurgicznym u chorych z rakiem żołądka w II i III stopniu zaawansowania. Wszystkim wykonywano całkowitą resekcję żołądka z limfadenektomią D2.⁷ Ostatni raport z pięcioletnim okresem obserwacji pokazuje wzrost zarówno 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotu (z 53% do 68%), jak i całkowitych (z 69 do 78%) w grupie chorych w ramieniu eksperymentalnym.¹³ Większość badań wskazujących na skuteczność chemioterapii adiuwantowej w raku żołądka pochodzi z krajów azjatyckich. Dostępne badania w populacji zachodniej nie potwierdziły jednak wartości takiego postępowania. Niemniej metaanaliza GASTRIC Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Group wskazała na poprawę 5-letniego przeżycia o 6% w grupach chorych, u których stosowano schematy oparte na fluorouracylu.¹⁴

Podsumowując: w populacjach zachodnich mamy do czynienia z inną biologią raka żołądka oraz wyższymi stadiami zaawansowania niż w populacjach azjatyckich. W zakresie wyników leczenia onkologicznego najbardziej sprawdza się zatem postępowanie oparte na okołooperacyjnej chemioterapii. W przypadku suboptymalnej chirurgii zastosowanie znajduje chemioradioterapia wg schematu MacDonalda. W wybranych przypadkach można po radykalnym leczeniu chirurgicznym rozważać adiuwantową chemioterapię.

Lokalnie zaawansowany i przerzutowy rak żołądka

Miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy rak żołądka często powoduje objawy w istotny sposób wpływające na jakość życia chorego i jego funkcjonowanie. To z kolei przekłada się często na decyzje lecznicze. Przed decyzjami odnośnie do leczenia tej grupy chorych konieczna jest dokładna i wnikliwa ocena odżywienia. BMI <18,5 kg/m² lub utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 3-6 miesięcy lub BMI <20 kg/m² z utratą masy ciała >5% w ciągu ostatnich 3-6 miesięcy to wskazania do interwencji żywieniowej. Spośród działań chirurgicznych rozważamy np. techniki stentowania lub bypass chirurgiczny.

Niedożywienie to sytuacja uniemożliwiająca zastosowanie paliatywnego leczenia systemowego. Średnia długość życia chorego z przerzutowym rakiem żołądka bez leczenia wynosi 3 miesiące. Zastosowanie chemioterapii w istotny sposób poprawia przeżycie chorych (do 9-13 miesięcy), a także likwiduje wiele objawów choroby i tym samym poprawia jakość życia.¹⁵ Metaanaliza bazy Cochrane, uwzględniająca 5726 pacjentów leczonych w 35 różnych badaniach klinicznych, jasno wskazuje, że aktywnie stosowana chemioterapia zdecydowanie poprawia przeżycie chorych. Stosowanie schematów lekowych jest lepsze od monoterapii. Z powyższej analizy wynika również, że nie ma jednego uniwersalnego, akceptowanego standardu postępowania w pierwszej linii leczenia paliatywnego. Niemniej w grupie chorych w dobrej kondycji fizycznej schematy dubletowe oparte na platynach i pochodnych fluoropirymidyny oraz tryplety z dodatkiem antracyklin lub taksanów wydają się najpowszechniej stosowane (tab. 2).¹⁶ W przypadku dalszej progresji choroby po pierwszej linii leczenia stosuje się obecnie, mimo marginalnych korzyści w zakresie poprawy przeżycia, drugą linię chemioterapii. W powyższej grupie chorych udowodniono bowiem, m.in. w badaniu COUGAR, poprawę jakości życia. Zastosowanie znajdują głównie taksany oraz irynotekan.¹⁷

20% chorych na raka żołądka wykazuje nadekspresję białka HER-2 podobnie jak w przypadku raka piersi. W badaniu ToGA dodanie trastuzumabu do cisplatyny i fluorouracylu wpłynęło na poprawę przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. Przeżycie całkowite wzrosło z 11,1 miesiąca do 13,8 miesiąca, a w przypadku, gdy wykazano nadekspresję białka HER-2, 16 miesięcy. W związku z tym należy pamiętać, że oznaczenie białka HER-2 powinno być obligatoryjne we wszystkich przypadkach zaawansowanego raka żołądka.¹⁸ W przypadku progresji w drugiej linii leczenia celowanego w raku żołądka zastosowanie znajduje obecnie lek o działaniu antyangiogenetycznym – ramucyrumab.

W kilku realizowanych ostatnio badaniach klinicznych leków działających na kolejne szlaki molekularne (EGFR, PI3K/mTOR, VEGF) nie wykazano wpływu na poprawę przeżycia chorych. Wydaje się jednak, że przyszłość to kwalifikacja chorych z rakiem żołądka do określonego sposobu leczenia na podstawie profilu genetycznego nowotworu. Pierwszą sugestię w tym zakresie dał projekt The Cancer Genome Atlas Research Network.²⁴

Podsumowanie

Na podstawie wyników badań klinicznych jako postępowanie pierwszej linii w leczeniu raka żołądka wprowadzono okołooperacyjną chemioterapię, w przypadku suboptymalnej chirurgii, np. operacji R1 – pooperacyjną chemioradioterapię, a w indywidualnych przypadkach, np. młodych chorych po radykalnym zabiegu operacyjnym – chemioterapię adiuwantową. W przypadku miejscowego zaawansowania lub przerzutów odległych poprawę wyników gwarantuje chemioterapia paliatywna oparta głównie na platynach, pochodnych fluoropirymidyny oraz antracyklinach i taksanach. Duże nadzieje wiąże się z leczeniem celowanym. Trastuzumab w raku żołądka z nadekspresją HER-2 to dziś standard postępowania. Czekamy jednak na wyniki badań nad kolejnymi lekami, których działanie będzie oparte na szlakach molekularnych, przedstawionych chociażby w „Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma” The Cancer Genome Atlas Research Network.