Odpowiedź na ustekinumab u chorych na łuszczycę zwykłą leczonych i nieleczonych wcześniej preparatami anty-TNF

W najnowszych badaniach wykazano znaczącą rolę mechanizmów immunologicznych w etiopatogenezie łuszczycy. Istotną rolę w procesie chorobowym odgrywają cytokiny prozapalne produkowane przez różne komórki układu immunologicznego. Kliniczna skuteczność leków biologicznych jest dowodem potwierdzającym kluczową rolę aktywacji limfocytów T i zwiększonej produkcji cytokin zapalnych w etiopatogenezie łuszczycy.

Ustekinumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1κ o masie cząsteczkowej 150 kDa, skierowanym przeciw podjednostce p40 IL-12/IL-23. Zsyntetyzowano go przy wykorzystaniu technik rekombinacji DNA z linii komórkowej mysiego szpiczaka. Ustekinumab hamuje aktywność interleukiny (IL) 12 i IL-23 przez wiązanie się z ich podjednostką p40, co zapobiega przyłączaniu cytokin do receptora białkowego IL-12Rβ1 znajdującego się na powierzchni komórek układu odpornościowego (głównie na limfocytach Th1 i komórkach NK „natural killer”). Ustekinumab uniemożliwia tym samym interleukinom 12 i 23 aktywowanie komórek układu immunologicznego i przerywa kaskadę sygnalizacyjną oraz kaskadę cytokin, co zapobiega rozwojowi stanu zapalnego i zmian immunologicznych charakterystycznych dla łuszczycy.

Wskazaniem do stosowania ustekinumabu jest łuszczyca plackowata (w postaci umiarkowanej i ciężkiej) u dorosłych, u których wcześniejsze standardowe metody terapii były nieskuteczne lub u których przeciwwskazane jest stosowanie tradycyjnych metod leczenia, takich jak cyklosporyna, metotreksat i PUVA.

Jak dotąd, przeprowadzono dwa wieloośrodkowe badania III fazy z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, w których potwierdzono skuteczność i bezpieczeństwo terapii ustekinumabem. Wykazano w nich, że około 75% chorych na łuszczycę uzyskało odpowiedź PASI75 (75% poprawę wskaźnika nasilenia i rozległości zmian łuszczycowych) podczas terapii ustekinumabem.

Clemmensen i wsp. w celu przeprowadzenia badania obserwacyjnego wykorzystali dane pochodzące z duńskiego rejestru (Dermbio) chorych na łuszczycę leczonych biologicznie. Oceniano chorych leczonych ustekinumabem według przyjętego schematu dawkowania (45 mg lub 90 mg podskórnie w 0, 4, a następnie co 12 tygodni).

Do porównania wybrano pacjentów, którzy otrzymywali również podskórnie leki blokujące TNFα (adalimumab, etanercept). Wykluczono chorych otrzymujących infliksymab ze względu na dawkowanie leku zależne od masy ciała, schemat podawania, równoległe leczenie metotreksatem, a także dlatego, że lek był zalecany tylko w razie konieczności (tylko bardzo potrzebującym chorym).

Maksymalny okres obserwacji leczonych ustekinumabem wyniósł 321 dni. Głównym celem badania był czas, w którym chorzy uzyskali PASI75, oraz długość leczenia.

Pacjentów, którzy byli leczeni ustekinumabem i inhibitorami TNFα (adalimumab, etanercept), przydzielono następnie do dwóch grup. Byli to chorzy, którzy nigdy wcześniej nie stosowali antagonistów TNF, i chorzy, u których w wywiadzie wykazano brak skuteczności terapii jednym lub większą liczbą tych preparatów (infliksymab, adalimumab, etanercept). Podczas całej obserwacji tylko u trzech chorych zaprzestano podawania ustekinumabu z powodu zaostrzenia objawów łuszczycowego zapalenia stawów czy zaburzeń połykania, które wystąpiły po pierwszej dawce leku. W porównywalnym czasie obserwacji 21 chorych leczonych adalimumabem lub etanerceptem zakończyło terapię z powodu braku skuteczności, pięciu z powodu wystąpienia działań niepożądanych i trzech chorych z innych przyczyn.

Z przeprowadzonego badania obserwacyjnego wynika, że brak skuteczności wcześniej stosowanych leków blokujących cząsteczkę TNFα miał ujemną wartość predykcyjną dotyczącą dalszego stosowania inhibitorów tej prozapalnej cytokiny. Ustekinumab stosowano istotnie statystycznie dłużej w porównaniu z inhibitorami TNFα.

Na podstawie wyników badania autorzy stwierdzili, że brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie inhibitorami TNFα nie wpływa na uzyskaną odpowiedź PASI75 w przypadku terapii ustekinumabem. Lek ten działa inaczej niż inhibitory TNF, gdyż blokuje odpowiedź, w której pośredniczą głównie limfocyty linii Th17, a nie Th1. Z kolei leki blokujące TNFα również cechują się udowodnioną skutecznością w terapii łuszczycy. Ta cytokina prozapalna odgrywa kluczową rolę w rozwoju i podtrzymywaniu zmian łuszczycowych.

W praktyce klinicznej są sytuacje, kiedy nie uzyskuje się spodziewanych efektów terapeutycznych podczas stosowania inhibitorów TNFα. Brak adekwatnej odpowiedzi tłumaczy się m.in. uwarunkowaniami genetycznymi czy powstaniem przeciwciał neutralizujących daną cząsteczkę. Dostępne są wyniki badań chorych na reumatoidalne zapalenie stawów leczonych biologicznie, w których stwierdzono, że grupa pacjentów nieodpowiadających na ten rodzaj terapii charakteryzowała się częstszym występowaniem allelu A dla genu TNF-308. Natomiast nosiciele genu G lepiej odpowiadali na terapię. Dane na temat polimorfizmu genu TNFα-308 G/A dotyczą populacji azjatyckiej, natomiast badania osób rasy kaukaskiej chorujących na reumatoidalne zapalenie stawów nie potwierdzają tych doniesień. W niektórych przypadkach leczenia biologicznego dochodzi do sytuacji, kiedy chorzy, którzy uprzednio odpowiadali na terapię, w pewnym momencie przestają reagować na leczenie z zastosowaniem antagonistów TNFα.

Zanik skuteczności leczenia może być niekiedy spowodowany powstaniem przeciwciał neutralizujących skierowanych przeciwko danemu lekowi. Przeciwciała te powstają najczęściej podczas terapii infliksymabem. W badaniu EXPRESS odnotowano obecność przeciwciał przeciw infliksymabowi (ATI) w 27% przypadków do 66 tygodnia obserwacji.

Częstość powstawania przeciwciał neutralizujących w przypadku pozostałych inhibitorów cząsteczki TNF wynosi: dla etanerceptu 9%, natomiast dla adalimumabu 8%. Co ciekawe, tylko u pewnego odsetka chorych można było zaobserwować wpływ tych przeciwciał na brak skuteczności leczenia.

Więcej obserwacji na temat stosowania leków biologicznych dotyczy chorych na łuszczycowe zapalenie stawów niż chorych na łuszczycę zwyczajną. Na podstawie badań nad łuszczycowym zapaleniem stawów przeprowadzonych w Kanadzie stwierdzono dodatnią korelację między liczbą bolesnych obrzękniętych stawów a szansą na uzyskanie dobrej odpowiedzi na leczenie biologiczne. Ponadto pacjenci, u których w przeszłości stosowano terapię biologiczną z zastosowaniem inhibitorów TNFα, mniej efektywnie reagowali na ponowną terapię anty-TNF.

W sytuacji, gdy u chorego na łuszczycę stosowano już kilka leków z grupy antagonistów TNFα bez uzyskania adekwatnej odpowiedzi na leczenie, należy rozważyć inną opcję terapeutyczną. Rozwiązaniem może być preparat o innym mechanizmie działania, jakim jest ustekinumab.

Badanie obserwacyjne duńskich autorów potwierdza, że ustekinumab wykazuje dużą skuteczność nie tylko u chorych, u których nigdy wcześniej nie stosowano terapii biologicznej, ale również w grupie pacjentów, u których zanotowano brak skuteczności leczenia antagonistami TNFα. Ustekinumab blokuje bowiem inną cząsteczkę, podjednostkę p40 IL-12/23.

Doświadczenia własne na Oddziale Chorób Skóry Szpitala Wojewódzkiego w Poznaniu również potwierdzają te obserwacje. Kilku chorych, którzy przestali reagować na leczenie anty-TNF, leczono ustekinumabem z dobrą odpowiedzią kliniczną (zmniejszenie zmian skórnych, uzyskanie odpowiedzi PASI75).

Mimo to, według innych doniesień z piśmiennictwa, u chorych wcześniej otrzymujących terapię biologiczną, która okazała się niewystarczająca, prawdopodobne wydaje się niepowodzenie leczenia ustekinumabem.

Analiza danych uzyskanych z bazy Dermbio pozostawia nadal pewne wątpliwości. Chorzy nie zostali przydzieleni na zasadzie randomizacji do grup badanych, a populacja leczona ustekinumabem i czas późniejszej obserwacji są w pewnym stopniu ograniczone. Z pewnością wyniki te będą w przyszłości wymagały potwierdzenia w populacji o większej liczebności.

W związku z pojawieniem się wielu wątpliwości dotyczących prowadzenia terapii biologicznej u chorych, którzy nie odpowiedzieli na wcześniejsze leczenie anty-TNF, a następnie stosowali ustekinumab, nadal potrzebne jest prowadzenie dalszych badań klinicznych oraz obserwacyjnych w celu stwierdzenia, jak długo utrzymuje się działanie nowego leku i czy nie występują działania niepożądane.