Streszczenie

Wprowadzenie

W odniesieniu do pokrzywki przewlekłej przez dziesięciolecia stosowano określenie „idiopatyczna”, dzisiaj „samoistna”, przy opisywaniu kłopotliwego paradoksu choroby przewlekłej, która w wielu aspektach przypomina alergiczną reakcję skórną z objawami zależnymi od histaminy, o nieznanych czynnikach wywołujących alergię. Ponadto nadwrażliwość natychmiastowa może być przyczyną pokrzywki ostrej utrzymującej się przez kilka dni, ale doświadczenia kliniczne wskazują, że prawdopodobnie nigdy alergia nie jest przyczyną utrzymującej się przez cały dzień pokrzywki trwającej tygodniami lub dłużej. Od wielu lat wiadomo, że u niektórych chorych na pokrzywkę przewlekłą można wskazać powtarzający się czynnik fizykalny wywołujący bąble pokrzywkowe lub obrzęk naczynioruchowy. Chociaż przyczyna pokrzywki fizykalnej pozostaje nieznana, to tych chorych tradycyjnie odróżniano od pacjentów z przewlekłą pokrzywką samoistną. U innych chorych w biopsji skóry stwierdza się zapalenie małych naczyń objawiające się raczej pokrzywką niż wyczuwalną plamicą. Czynniki zaostrzające przewlekłą pokrzywkę samoistną są dobrze znane chorymi należą do nich ciepło, zakażenia wirusowe, niektóre leki (szczególnie niesteroidowe leki przeciwzapalne) i niewielki ucisk wywierany przez ubranie, nie są to jednak przyczyny choroby. Pytanie, czy pseudoalergeny zawarte w diecie i przewlekłe zakażenia, takie jak Helicobacter pylori, są prawdziwymi przyczynami przewlekłej ciągłej przewlekle się utrzymującej pokrzywki, czy działają jako czynniki zaostrzające u pacjentów z chorobą endogenną nie doczekało się jeszcze pełnej odpowiedzi.
Coraz częściej określenie samoistna zaczyna być zastępowane przekonującym immunologicznym wyjaśnieniem kwestii wcześniej niewytłumaczalnych. Doprowadziło to do związanych z pokrzywką trudności nomenklaturowych i klasyfikacyjnych, ponieważ akceptacja określenia pokrzywka autoimmunologiczna powoduje, że stare określenie, pokrzywka samoistna, nie może być stosowane w odniesieniu do tego samego chorego. Jest to spowodowane tym, że nacisk został położony na klasyfikacje kliniczne pokrzywki, które w większym stopniu opierają się na obrazie klinicznym choroby niż na jej etiologii (tab. 1). Określenie „samoistna” używane w wytycznych EAACI obejmuje wszystkich chorych ze stale występującymi samoistnymi bąblami pokrzywkowymi, z obrzękiem naczynioruchowym lub bez niego, z ostrym, epizodycznym lub przewlekłym przebiegiem choroby, niezależnie od etiologii autoimmunologicznej, alergicznej, pseudoalergicznej, związanej z zakażeniem lub samoistnej. Wyzwaniem dla lekarza jest znalezienie przyczyny, aby zrozumieć postać kliniczną i wykorzystać tę wiedzę do leczenia tego, co można wyleczyć, unikania tego, co można uniknąć i zwalczania objawów przy użyciu leków przeciwhistaminowych, a w razie potrzeby leków drugiego rzutu, np. leków antyleukotrienowych, kortykosteroidów i adrenaliny.

Pełny tekst artykułu

Artykuł archiwalny w formacie PDF

Otwórz PDF (300 KB)
Komentarz

Samoistna pokrzywka przewlekła jest niezwykle ciekawą, jednak bardzo trudną z klinicznego punktu widzenia jednostką chorobową. Szeroko zakrojone badania nad etiopatogenezą tego schorzenia zaowocowały identyfikacją niektórych przyczyn, czynników spustowych, czyli wyzwalających i nasilających objawy chorobowe u części pacjentów. Można do nich zaliczyć czynniki fizykalne (np. temperatura, ucisk, promieniowanie ultrafioletowe), zakażenia, leki, pseudoalergeny itd. Nie zawsze jednak przeprowadzenie szczegółowego badania podmiotowego i przedmiotowego, uzupełnionych szerokim panelem badań diagnostycznych (w tym prób prowokacyjnych) prowadzi do ustalenia konkretnej przyczyny pojawiania się wysiewów bąbli pokrzywkowych. Zgodnie z zaleceniami EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology) pokrzywkę można podzielić na samoistną, której przebieg bywa ostry lub przewlekły (czasem z objawami obrzęku naczynioruchowego oraz niezależnie od przyczyny – autoimmunologiczna, alergiczna, pseudoalergiczna, związana z zakażeniem lub samoistna); pokrzywkę fizykalną oraz na inne jej odmiany. Ustalone zostały również zasady postępowania terapeutycznego, obejmujące unikanie lub ograniczenie ekspozycji na czynniki przyczynowe, wyzwalające oraz zaostrzające objawy chorobowe. Jest to przede wszystkim leczenie przeciwhistaminowe (nowa generacja preparatów, czterokrotne zwiększenia dawki leku), a następnie leczenie antyleukotrienowe oraz alternatywne (leki immunosupresyjne, immunomodulujące, przeciwkrzepliwe, anty-IgE, fototerapia itd.). Wciąż obowiązujące zasady z roku 2009 zostaną niebawem zweryfikowane i uaktualnione na konferencji w Berlinie, poświęconej właśnie stworzeniu nowych wytycznych w zakresie diagnostyki i leczenia pokrzywki (4th International Consensus Meeting on Urticaria, 28-29 listopada 2012).

Artykuł, który mam przyjemność skomentować, jest interesującym przeglądem piśmiennictwa dotyczącego autoimmunologicznego aspektu pokrzywki przewlekłej. Zgodnie z aktualną wiedzą, u 30% chorych cierpiących na przewlekłą pokrzywkę samoistną stwierdza się laboratoryjne wykładniki reaktywności autoimmunologicznej. Oczywiście przy zastosowaniu precyzyjniejszych metod diagnostycznych oraz dokładniejszej definicji pokrzywki autoimmunologicznej chorzy, u których wcześniej rozpoznawano pokrzywkę samoistną, zostaną zaliczeni właśnie do typu autoimmunologicznego, co potwierdza opinię przedstawioną przez autorów.

W kolejnych częściach publikacji przedstawione zostały kolejno:

• dane epidemiologiczne,

• uwarunkowania genetyczne,

• związek objawów pokrzywki przewlekłej z autoimmunologicznymi chorobami układowymi,

• test z surowicą autologiczną (ASST),

• laboratoryjne wykładniki reaktywności autoimmunologicznej, w tym: test uwalniania histaminy z bazofilów oraz mastocytów, Western blot oraz ELISA, jak również dodatkowe laboratoryjne badania uzupełniające.

Wśród danych epidemiologicznych uwagę zwraca to, że około 2/3 chorych na samoistną pokrzywkę przewlekłą to kobiety, ze szczytem występowania objawów w czwartej dekadzie życia. Pokrywa się to z obserwacjami dotyczącymi epidemiologii innych chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty oraz reumatoidalne zapalenie stawów. Wynika z tego, że właśnie ten okres życia kobiet jest szczególnie charakterystyczny dla występowania autoimmunologicznej formy pokrzywki przewlekłej.

Najwięcej badań w zakresie autoimmunologicznych procesów narządowych oraz rozwoju objawów pokrzywki przewlekłej poświecono autoimmunologicznemu zapaleniu tarczycy. W dobrze zaprojektowanych badaniach wykazano istotnie częstsze występowanie autoprzeciwciał tarczycowych o funkcjonalnej aktywności (dodatni wynik testu uwalniania histaminy z bazofilów, dodatni wynik ASST) u chorych na pokrzywkę przewlekłą.

W Katedrze i Klinice Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu od kilku lat prowadzone są badania dotyczące znaczenia autoimmunologicznego procesu związanego z tarczycą u chorych na pokrzywkę przewlekłą. Projekt ten prowadzony jest przy współpracy z Katedrą i Kliniką Endokrynologii naszego Uniwersytetu. Obejmuje podstawowe wątki kliniczne oraz autoimmunologiczne, jak również genetyczne i terapeutyczne. W badanym materiale tło autoimmunologiczne stwierdzono aż u ok. 50 % pacjentów z pokrzywką przewlekłą. Dodatkowo, współistnienie wykładników autoimmunizacji tarczycy z dodatnimi próbami z surowicą autologiczną lub z osoczem autologicznym wykazano u ok. 40% pacjentów.1 Co ciekawe, w grupie osób z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, ale bez objawów pokrzywki dodatnie próby śródskórne zarejestrowano tylko u pacjentów, którzy nie stosowali w leczeniu preparatów L-tyroksyny.2 Naszym zdaniem badanie czynności tarczycy powinno być standardową procedurą wykonywaną podczas diagnostyki pokrzywki przewlekłej. Pomocne wydaje się oznaczanie miana przeciwciał przeciwtarczycowych w diagnostyce chorych na pokrzywkę przewlekłą, nawet jeżeli wyniki badania podmiotowego i przedmiotowego nie wskazują na patologiczny proces w tarczycy.

Podstawowym problemem dotyczącym pokrzywki autoimmunologicznej jest zaprojektowanie w pełni wiarygodnego schematu badań diagnostycznych. Oczywiście nie jest to zadanie łatwe, między innymi ze względu na to, że:

• znaczenie przeciwciał skierowanych przeciwko FcεRIα nie jest już tak oczywiste, jak początkowo sądzono,

• ASST należy traktować jako test przesiewowy,

• diagnostykę wstępną warto uzupełnić testem z osoczem autologicznym APST,

• znaczenie czynnościowe autoprzeciwciał określają badania oceniające uwalnianie histaminy przez bazofile,

• swoistość przeciwciał powinna być potwierdzona badaniami Western blot lub ELISA.

Odpowiednio czuła i swoista diagnostyka we wspomnianym zakresie bywa trudna, a czasem wręcz niemożliwa. Oczywiście jest to poważnym ograniczeniem w codziennej praktyce klinicznej i może być przyczyną ewidentnych błędów diagnostycznych.

Warto szczegółowo zapoznać się z fragmentem dotyczącym uzupełniających badań laboratoryjnych. Nie są one rutynowo stosowane w celach diagnostycznych, ale umożliwiają wnikliwszą ocenę niektórych parametrów immunologicznych u chorych na pokrzywkę autoimmunologiczną:

• bazopenia,

• markery aktywacji bazofilów jako potencjalne markery pokrzywki autoimmunologicznej,

• CD63 (glikoproteina 53),

• wyższa ekspresja procentowa,

• istotna korelacja między ekspresją CD63 u chorych z ASST+ w porównaniu z chorymi z ASST–,

• istotna korelacja między ekspresją CD63 a zdolnością uwalniania histaminy,

• istotna korelacja między ekspresją CD63 a nasileniem procesu chorobowego.

Warto również pamiętać o innych zaburzeniach immunologicznych o potencjalnym znaczeniu w pokrzywce przewlekłej autoimmunologicznej.

Są nimi:

• obecność autoprzeciwciał antyendotelialnych,

• obecność autoprzeciwciał anty FcεRII,

• uwalnianie histaminy z mastocytów wyizolowanych z napletków,

• zwiększona ekspresja inhibitora apoptozy bcl-2,

• zwiększona ekspresja CD40L na pobudzonych limfocytach T krwi obwodowej.

Jasno i zwięźle przedstawiono konsekwencje tych zaburzeń immunologicznych u chorych na pokrzywkę przewlekłą oraz ewentualne implikacje terapeutyczne.

Uważam, że komentowany artykuł ma dużą wartość edukacyjną i merytoryczną. Jest godny polecenia lekarzom specjalistom, jak też osobom szkolącym się w zakresie dermatologii oraz alergologii. Pokrzywka autoimmunologiczna nadal pozostaje dosyć zagadkowym problemem klinicznym dla wszystkich lekarzy, którzy spotykają się z przypadkami tego typu w swojej codziennej praktyce klinicznej. Poza trudnościami diagnostycznymi warto pamiętać o kłopotach w trakcie leczenia i braku zadowalającej skuteczności klasycznego podejścia terapeutycznego u chorych na pokrzywkę autoimmunologiczną. Bardzo często konieczne jest wdrożenie alternatywnych metod leczniczych, niejednokrotnie obarczonych licznymi działaniami niepożądanymi. W przypadku chorych z niedoczynnością tarczycy w przebiegu autoimmunologicznego zapalenia tego gruczołu dobre efekty uzyskuje się po wprowadzeniu preparatów L-tyroksyny.3 Ciekawe obserwacje poczynili Rumbyrt i wsp. U 7 chorych na pokrzywkę przewlekłą i autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, będących w stanie eutyreozy, zastosowano L-tyroksynę w dawce 25-100 μg/24 h. U wszystkich zaobserwowano zauważalną poprawę stanu klinicznego. Grupę kontrolną stanowili chorzy na pokrzywkę przewlekłą, ale bez objawów autoimmunizacji tarczycy. U tych pacjentów po włączeniu L-tyroksyny nie uzyskano kontroli procesu pokrzywkowego.4 Badania kliniczne skuteczności egzogennych hormonów w terapii omawianej dermatozy powinny być jednak poszerzone o weryfikację w warunkach podwójnie ślepej próby. W leczeniu pokrzywki autoimmunologicznej skuteczna okazała się też cyklosporyna A. Boubouka i wsp. wykazali, że nawet małe dawki tego leku mogą zapobiegać wysiewom bąbli pokrzywkowych. Początkowa dawka cyklosporyny A wynosiła 1,5-2,5 mg/kg, a następnie była zmniejszana przez 5 miesięcy w odstępach miesięcznych w zależności od nasilenia objawów chorobowych. Najmniejszą kontrolującą proces chorobowy dawką leku było 0,55 mg/kg.5 Innym lekiem, który może być skuteczny w leczeniu chorych na pokrzywkę autoimmunologiczną, jest mykofenolan mofetylu. Oceniana dawka leku mieściła się w zakresie od 1000 do 6000 mg/24 h. Średni czas leczenia wynosił 14 tygodni, a – co ważne – poprawę zaobserwowano aż u 91% chorych na pokrzywkę autoimmunologiczną.6 W terapii pokrzywki autoimmunologicznej zastosowanie znalazły też leki biologiczne. Omalizumab prowadzi zarówno do obniżenia surowiczego stężenia IgE, jak i ograniczenia ekspresji FcεRI na komórkach tucznych oraz bazofilach.7 Ze względu na szeroki panel różnorodnych przeciwwskazań do terapii biologicznej bezwzględnie konieczna jest rzetelna i szczegółowa kwalifikacja chorych. W polskich warunkach jest to leczenie drogie i praktycznie niedostępne dla chorych na pokrzywkę autoimmunologiczną. Reeves i wsp. opublikowali z kolei wyniki badań potwierdzających skuteczność hydroksychlorochiny oraz palzmaferez w terapii omawianej odmiany pokrzywki przewlekłej.8 Innymi lekami immunomodulującymi stanowiącymi alternatywę terapeutyczną są dożylne immunoglobuliny, metotreksat, takrolimus, interferon, dapson oraz sulfasalazyna. Ich skuteczność kliniczna powinna być w pełni udokumentowana oraz potwierdzona dalszymi badaniami w większych populacjach pacjentów. Nie ma również wystarczających danych potwierdzających przydatność leków przeciwkrzepliwych w terapii tej odmiany pokrzywki.

Raz jeszcze zachęcam do lektury artykułu i dodatkowo polecam uzupełniające pozycje piśmiennictwa.

Piśmiennictwo

1. Sadowska A, Czarnecka-Operacz M, Jenerowicz D, et al. Autoimmune chronic urticaria as a difficult diagnostic problem – preliminary experiences. Post Derm Alerg 2008; 25 supl. 1: S259-S260.

2. Sadowska-Przytocka A, Chorążyczewska W, Jenerowicz D, et al. Próby śródskórne z surowicą autologiczną oraz z osoczem autologicznym w grupie kobiet chorych na autoimmunologiczne zapalenie tarczycy typu Hashimoto. Przegl Dermatol 2012; 99: 512

3. Milchert M, Fliciński J, Ostanek L, et al. Chronic urticaria and mild arthritis associated with autoimmune thyroid disease: successful treatment with L – thyroxine. Acta Derm Venereol 2007; 87: 263–264

4. Rumbyrt JS, Katz JL, Schocket AL. Resolution of chronic urticaria in patients with thyroid autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 901 – 905

5. Boubouka CD, Charissi C, Kouimintzis D. Treatment of autoimmune urticaria with low – dose cyclosporin A : a one – year follow – up. Acta Derm Venereol 2011; 91: 50 – 54

6. Zimmerman AB, Berger EM, Elmariah SB, et al. The use of mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune and chronic idiopathic urticaria: experience in 19 patients. J Am Acad Dermatol. 2012; 66: 767-770.

7. Kaplan AP, Joseph K, Maykut RJ, et al. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 569-573.

8. Reeves GE, Boyle MJ, Bonfield J, et al. Impact of hydroxychloquine therapy on chronic urticaria: chronic autoimmune urticaria study and evaluation. Intern Med J 2004; 34: 182-186.

Zalecane piśmiennictwo

Goh CL, Tan KT. Chronic autoimmune urticaria: Where we stand? Indian J Dermatol 2009; 54: 269-274.

Magen E, Mishal J. The effect of l–thyroxine treatment on chronic idiopathic urticaria and autoimmune thyroiditis. Int J Dermatol 2012; 51: 94-97.

Graeves M. Autoimmune urticaria. Clin Rev Allergy Immunol 2002; 23: 171-183.

Konstantinou GN, Asero R, Maurer M, et al. EAACI / GA2LEN task force consensus report : the autologous serum skin test in urticaria. Allergy 2009; 1256-1268.

Bagenstose SE, Levin L, Bernstein JA. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticarial in patients with positive autologous serum skin test results. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 134-140.

Rumbyrt JS, Katz JL, Schocket AL. Resolution of chronic urticaria in patients with thyroid autoimmunity. J Allergy Clin Immunol 1995; 96: 901-905.

Fagiolo U, Cancian M, Bertollo L, et al. Inhibitory effect of heparin on skin reactivity to autologous serum in chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 1999; 103:1143–1147.