Streszczenie
Które geny są nieprawidłowo hamowane? Liczba niewiadomych jest ogromna. Na szczęście ostatnio opublikowane badanie Isermanna i wsp. [1] uzupełnia, przynajmniej w niewielkiej części, wiedzę. Ze względu na unikalne usytuowanie pomiędzy dwoma rodzajami tętniczek kłębuszkowe komórki śródbłonka są wystawione na bardzo wysokie ciśnienia hydrauliczne, szczególnie jeśli porównujemy je z komórkami śródbłonka typowego łożyska kapilarnego. Duże siły ścinania ze strony przepływającej krwi, wysoki współczynnik ultrafiltracji oraz wysokie ciśnienie parcjalne tlenu w świetle tętniczek również oddziałują niekorzystnie na to łożysko naczyniowe. Działanie tych czynników stresowych może być nasilane przez wiele charakterystycznych dla cukrzycy zmian, takich jak przeniesienie systemowego nadciśnienia do kłębuszka i zwiększona produkcja szkodliwych dla ściany naczynia substancji – angiotensyny II, reaktywnych form tlenu i azotu oraz zaawansowanych produktów końcowych glikacji (advanced glycation end products). Kłębuszkowa komórka śródbłonka nie jest jednak pozbawiona sojuszników. Na przykład czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), produkowany konstytutywnie i w nadmiarze przez podocyty, w jakiś sposób przechodzi przez błonę podstawną kłębuszka i chroni komórki śródbłonka przed apoptozą. Upośledzenie tych mechanizmów ochronnych może mieć znaczenie w cukrzycy; rozpuszczalny receptor typu 1 dla VEGF (zwany także rozpuszczalną kinazą tyrozynową fms podobną typu 1) obserwuje się u chorych w stanie przedrzucawkowym [2].Aktywowane białko C także chroni kłębuszkową komórkę śródbłonka przed apoptozą. Białko C jest aktywowane przez wiązanie się trombiny (produktu kaskady krzepnięcia) do jej receptora – trombomoduliny – na powierzchni kłębuszkowej komórki śródbłonka (rycina). Ponieważ kompleks ten katalizuje aktywację białka C, jego aktywacja odgrywa kluczową rolę w oddziaływaniach pomiędzy śródbłonkiema składnikami krwi. Aktywowane białko C wykazuje silne działanie przeciwzakrzepowe oraz właściwości cytoprotekcyjne, fibrynolityczne i przeciwzapalne. Omawiane badanie Isermanna i wsp. sugeruje, że nefropatia cukrzycowa jest związana ze zmniejszoną produkcją kłębuszkową oraz upośledzonym działaniem aktywowanego białka C. Podanie rekombinowanego aktywowanego białka C zmniejsza śmiertelność wśród dorosłych z ostrą posocznicą [3]; jego zastosowanie farmakologiczne prawdopodobnie kompensuje czynnościowy niedobór endogennego, aktywowanego białka C. Biorąc pod uwagę działanie przeciwzakrzepowe aktywowanego białka C nie jest zaskoczeniem, że jego podanie wiąże się z ryzykiem krwawienia. Zaskakujące dla wielu badaczy było jednak stwierdzenie kluczowej roli, jaką odgrywa to białko w mikronaczyniach u chorych z posocznicą. Isermann i wsp. donoszą, że trombomodulina ulega silnej ekspresji w kłębuszkach nerkowych u dzikich myszy, jednak ekspresja stężenia mRNA i samego białka trombomoduliny – a co za tym idzie produkcja aktywowanego białka C – są przewlekle obniżone w kłębuszkach myszy z cukrzycą indukowaną streptozotocyną. Ten obraz przypomina naczynia krwionośne w ostrej posocznicy. U myszy modyfikowanych genetycznie Isermann i wsp. poddali szczegółowej analizie szlaki, z którymi związane jest aktywowane białko C i które odnoszą się do nefropatii cukrzycowej. Badali oni myszy z cukrzycą, u których zależna od trombomoduliny aktywacja białka C była upośledzona. Po upływie 26 tygodni u tych myszy stwierdzono istotnie większą proteinurię oraz nagromadzenie kłębuszkowej macierzy pozakomórkowej niż u myszy z grupy kontrolnej.Natomiast objawy strukturalne i czynnościowe nefropatii cukrzycowej nie rozwinęły się u myszy transgenicznych z cukrzycą i zmienioną, sprawnie działającą formą białka C. Ponadto ich kłębuszkowe komórki śródbłonka i podocyty podlegały mniejszej apoptozie niż u myszy z upośledzoną aktywacją białka C.
Dodaj do ulubionych