Czynność śródbłonka i niepomyślne rokowanie chorób układu krążenia

Badania czynności śródbłonka w codziennej praktyce klinicznej – jak to robimy w naszym ośrodku?

Obecność czynników ryzyka choroby wieńcowej może być związana z upośledzeniem czynności śródbłonka (endothelial dysfunction, ED) [1,2]. Istnieją też dowody na związek między dysfunkcją śródbłonka naczyń wieńcowych a niedokrwieniem mięśnia sercowego [3]. ED uważana jest za wczesną fazę rozwoju blaszki miażdżycowej [4]. Oczywiście wśród pacjentów z potwierdzonymi zmianami miażdżycowymi w naczyniach wieńcowych również należy spodziewać się ED. Liczne badania udowodniły związek między odpowiedzią śródbłonka naczyń na wlew adenozyny lub acetylocholiny do naczyń wieńcowych a ryzykiem wystąpienia incydentów wieńcowych [5,6]. Niestety są to metody inwazyjne i drogie, co ogranicza ich zastosowanie w dużej grupie pacjentów. Podjęte zostały również starania, których celem jest zastosowanie badań obrazowych (m.in. rezonansu magnetycznego) w ocenie czynności śródbłonka. W tym przypadku problemem jest również koszt oraz czas badania, które znacznie ograniczają jego wykorzystywanie. Do czasu wejścia do praktyki klinicznej małych, montowanych w klinikach kardiologicznych aparatów rezonansu magnetycznego o szybkiej akwizycji danych obrazowych również ta metoda nie zadawala lekarza klinicysty.

Rycina 1. Schemat konstrukcji czujnika zapisującego zmiany napięcia tkanek.

Istnieją jednak pośrednie technologie pozwalające postawić rozpoznanie ED, na przykład oceniająca napięcie tkanek koniuszka palca (reactive hyperemia – peripheral arterial tonometry, RH-PAT). PAT jest technologią do nieinwazyjnego pomiaru wielkości i dynamiki zmian napięcia tętniczego w obwodowych łożyskach naczyniowych. Urządzenie wykorzystuje pomiar sygnału napięcia tkanek na koniuszku palca przez zapisanie tętniczych pulsujących zmian objętości. Nieinwazyjny system zawiera przyrząd pomiarowy z dwoma czujnikami (ryc. 1) opartymi o technologię pletyzmograficzną, które przekazują ujednolicone pole ciśnienia na dystalnych dwóch trzecich palców, w tym koniuszkach. Olbrzymią zaletą metody jest ocena napięcia tkanki na dwóch kończynach. Założenie pacjentowi czujnika na palec prawej i lewej ręki powoduje, że staje się on własnym kontrolnym punktem odniesienia – gdy jedno ramię jest testowane, drugie dostarcza danych o ogólnoustrojowych zmianach naczyniowych, takich jak zmiany w napięciu współczulnym. Umożliwia to urządzeniu uwzględnianie samoistnych zmian ogólnoustrojowych, które mogą wystąpić podczas pomiaru. W przeciwieństwie do tego metoda ultrasonograficznego badania tętnicy promieniowej (brachial aretrial ultrasonography, BAUS) jest mocno uzależniona od użytkownika i obarczona dużym ryzykiem błędu zależnym od badacza i jakości sprzętu ultrasonograficznego o wysokiej rozdzielczości. Rubinstein i wsp. zbadali skuteczność PAT w określaniu rokowania pacjentów. Okazuje się, że jest to metoda bardzo skuteczna, porównywalna do szacowania ryzyka popularnymi skalami epidemiologicznymi – np. skalą Framingham [7]. Jednocześnie badanie PAT, czego nie zaoferują nam skale ryzyka, może posłużyć do oceny skuteczności terapii farmakologicznej i metod prewencji zastosowanych u danego pacjenta. Dodatkową zaletą metody jest duża powtarzalność i zgodność w wynikach między różnymi badaczami [8].

W ośrodku, w którym pracujemy, sięgamy do tej właśnie metody, a opisy dwóch wybranych badań – nieprawidłowego i prawidłowego – prezentujemy Państwu poniżej. Sądzimy, że uatrakcyjni to nasz komentarz, a Czytelnicy będą mogli przekonać się, jak pomocna jest ta metoda w klinicznej, praktycznej ocenie ED.

Opisy przypadków

87-letnia pacjentka został przyjęta w maju 2011 roku do I Katedry i Kliniki Kardiologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego z powodu dolegliwości bólowych w klatce piersiowej z towarzyszącą dusznością. Objawy były obecne od listopada 2010 roku, a w trzech dniach przed hospitalizacją się nasiliły. Ból w klatce pojawiał się nawet przy małym wysiłku i ustępował po nitroglicerynie na 10-15 minut. W wywiadzie przewlekła niewydolność serca w klasie II wg NYHA, nadciśnienie tętnicze, przebyty udar mózgu (w 1996 roku), niedrożność lewej tętnicy szyjnej wewnętrznej, cukrzyca typu 2. Przy przyjęciu na Oddział Intensywnej Opieki Kardiologicznej pacjentka była w stanie ogólnym średnim, bez bólu w klatce piersiowej. Czynność serca była miarowa o częstości 92/min, ciśnienie tętnicze krwi wynosiło 130/90 mm Hg, nie stwierdzono cech zastoju w krążeniu płucnym w badaniu przedmiotowym. W zapisie EKG obecne były obniżenia odcinka ST w odprowadzeniach I i V₄-V₆. W badaniu echokardiograficznym nie wykazano odcinkowych zaburzeń kurczliwości z frakcją wyrzutową lewej komory 57%. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższone stężenia markerów uszkodzenia miokardium: troponina I – 1,34 ng/ml (norma poniżej 0,1), CK-MBmass – 3,6 ng/ml (norma 0-3,6 ng/ml).

W celu określenia stopnia dysfunkcji śródbłonka wykonano ocenę reaktywnego przekrwienia za pomocą urządzenia EndoPAT 2000. Wskaźnik reaktywnego przekrwienia (reactive hyperemia index, RHI) o wartości 1,04 (ryc. 2) wskazywał na ciężką dysfunkcję śródbłonka.

Rycina 2. Wynik badania RH-PAT (reactive hyperemia – peripheral arterial tonometry; reaktywne przekrwienie – obwodowa tonometria tętnicza). RHI (reactive hyperemia index) – wskaźnik reaktywnego przekrwienia.

Rycina 3. Wynik badania czynności śródbłonka u młodego mężczyzny bez czynników ryzyka rozwoju choroby wieńcowej. RHI (reactive hiperemia index) – wskaźnik reaktywnego przekrwienia.

Ze względu na obraz kliniczny i wyniki badań dodatkowych chorej zaproponowano wykonanie koronarografii, na którą wyraziła zgodę. Badanie wykazało następujący obraz naczyń wieńcowych: lewa tętnica wieńcowa w pniu zwężona do 95%, kolejne istotne zwężenia obejmujące gałąź przednią zstępującą (GPZ) i gałąź okalającą (GO), gałąź przednia zstępująca zwężona w ostium do 70%, GO w miejscu oddania gałęzi marginalnej I zwężona do około 80%, prawa tętnica wieńcowa w segmencie 2 – zmiany do 75%. Chora nie wyraziła zgody na leczenie kardiochirurgiczne ani na angioplastykę pnia lewej tętnicy wieńcowej. Ostatecznie u pacjentki postawiono rozpoznanie zawału serca bez uniesienia odcinka ST. Wdrożono standardowe leczenie farmakologiczne.

Dla porównania prezentujemy badanie 40-letniego mężczyzny bez zaburzeń gospodarki lipidowej, nadciśnienia tętniczego oraz z ujemnym wywiadem rodzinnym (ryc. 3). Wykres drugi (kończyna, na której zaciśnięto mankiet na 5 minut) wskazuje na znaczny wzrost napięcia koniuszka badanego palca po zwolnieniu mankietu. Ten objaw świadczy o prawidłowej reakcji śródbłonka naczyń. Wskaźnik reaktywnego przekrwienia (RHI) wynosi 3,24, co zostało zinterpretowane przez urządzenie jako prawidłowa czynność śródbłonka.

Opis pacjentki z ostrym zespołem wieńcowym wpisuje się w wyniki badania przeprowadzanego przez Toggweilera i wsp. [9]. Oceniono w nim częstość występowania zaburzeń czynności śródbłonka metodą PAT w trzech grupach pacjentów: chorych z bólem w klatce piersiowej bez choroby naczyń wieńcowych (ChNS), chorych ze stabilną ChNS oraz pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). RHI był znacząco wyższy wśród pacjentów bez choroby wieńcowej (RHI=2,02±0,52) niż w grupie pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (RHI=1,81±0,44, p=0,001) oraz z OZW (1,74±0,49, p <0,001). Dysfunkcja śródbłonka była obecna u 33% chorych bez choroby wieńcowej, czyli znacznie rzadziej niż wśród pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (46%, p=0,045) oraz z OZW (58%, p=0,001).

Nieinwazyjna ocena czynności śródbłonka za pomocą RH-PAT wydaje się bardzo skuteczną metodą, służącą identyfikacji pacjentów ze znacznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego wśród osób ze stabilną chorobą wieńcową. Wspomniana selekcja pozwala znacznie wcześniej wprowadzić rygorystyczne schematy prewencji farmakologicznej oraz zmiany stylu życia w celu ochrony przed zawałem serca czy udarem mózgu. Oczywiście metoda nadal wymaga odpowiednej walidacji, ponieważ istnieją różnice w kwestii punktu odcięcia dla RHI między dostępnymi badaniami klinicznymi. Zachęcamy inne polskie ośrodki kardiologiczne używające tej metody oceny funkcji śródbłonka do wymiany z nami doświadczeń.

Piśmiennictwo

1. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, et al. Impaired coronary blood flow response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal atherosclerotic lesions. J Clin Invest 1993; 91 (1): 29-37.

2. Reddy KG, Nair RN, Sheehan HM, et al. Evidence that selective endothelial dysfunction may occur in the absence of angiographic or ultrasound atherosclerosis in patients with risk factors for atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1994; 23 (4): 833-843.

3. Hasdai D, Gibbons RJ, Holmes DR, Jr., et al. Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects. Circulation 1997; 96 (10): 3390-3395.

4. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation 2005; 111 (3): 363-368.

5. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, et al. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101 (9): 948-954.

6. Targonski PV, Bonetti PO, Pumper GM, et al. Coronary endothelial dysfunction is associated with an increased risk of cerebrovascular events. Circulation 2003; 107 (22): 2805-2809.

7. Rubinshtein R, Kuvin JT, Soffler M, et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. Eur Heart J 2010; 31 (9): 1142-1148.

8. Selamet Tierney ES, Newburger JW, Gauvreau K, et al. Endothelial pulse amplitude testing: feasibility and reproducibility in adolescents. J Pediatr 2009; 154 (6): 901-905.

9. Toggweiler S, Schoenenberger A, Urbanek N, et al. The prevalence of endothelial dysfunction in patients with and without coronary artery disease. Clin Cardiol 2010; 33 (12): 746-752.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Jerzy Chudek, Katedra Patofizjologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach

Czy powinniśmy monitorować czynność śródbłonka?

Praca poglądowa, napisana przez Della Rocca i Pepine, porusza istotny aspekt oceny dysfunkcji śródbłonka jako czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego i potencjalnego celu terapeutycznego. Jak podkreślają autorzy, najczęściej stosowaną obecnie metodą pomiaru, ze względu na nieinwazyjność i mały koszt, jest pomiar rozszerzalności tętnicy promieniowej indukowany niedokrwieniem (flow-mediated dilation, FMD). Pomiary FMD są jednak obarczone znacznym ryzykiem błędu ze względu na ograniczoną rozdzielczość aparatów ultrasonograficznych i ocenę zmian średnicy tętnicy promieniowej z dokładnością poniżej 0,1 mm. Coraz powszechniej pomiar zmian średnicy tętnicy promieniowej wykonuje się przy zastosowaniu oprogramowania komputerowego umożliwiającego przeprowadzenie i uśrednienie wielu pomiarów, zwiększając ich dokładność. Mimo poprawy technik pomiarowych badanie jest obarczone ryzykiem błędu zależnym od osoby je wykonującej ze względu na konieczność wizualizacji największego podłużnego przekroju tętnicy promieniowej.

Komentowany artykuł wskazuje na dużą, 80-90% czułość tonometrii w wykrywaniu dysfunkcji śródbłonka naczyń wieńcowych. Ta ważna opinia jest oparta na wynikach pojedynczego badania z udziałem 94 osób, w tym 39 z prawidłową i 55 z upośledzoną czynnością rozkurczową tętnic wieńcowych, w którym wykazano dużą czułość (80%) i swoistość (85%) pomiaru wskaźnika RH (reactive hyperemia index) oraz jego wartości wskazującej na dysfunkcję poniżej 1,35 [1]. Wyniki tego badania mogą rodzić nieuzasadniony entuzjazm. Prezentowane przez Bonettiego i wsp. wyniki odbiegają istotnie od prezentowanych przez innych badaczy. Matsuzawa i wsp. stwierdzają znacznie większe wartości wskaźnika RH u osób z chorobą wieńcową (mediana 1,57-1,58), która zazwyczaj współistnieje z nasiloną dysfunkcją śródbłonka w naczyniach wieńcowych [2]. Grupa japońska wyznaczyła znacznie wyższy punkt odcięcia dla wskaźnika RH charakterystycznego dla kobiet z chorobą wieńcową (<1,82). Odmienne wartości prezentuje Borel i wsp. [3]: wśród otyłych chorych z zespołem bezdechu sennego wartość logarytmu naturalnego wskaźnika RH wynosiła średnio 0,22±0,06 (co odpowiada wartości 1,25), a wśród otyłych bez zespołu bezdechu sennego 0,51±0,11 (co odpowiada wartości 1,67). Aż trudno uwierzyć, że wszyscy badacze stosowali te same urządzenia do pomiaru dysfunkcji śródbłonka.

Czym można wytłumaczyć tak duże rozbieżności uzyskanych wyników? Główną przyczyną wydaje się uwzględnienie w analizie odmiennie zdefiniowanych fragmentów krzywej przed i po deflacji mankietu. Brak standaryzacji raportowania wyników pomiarów RH-PAT uniemożliwia porównywanie uzyskiwanych wyników, co powoduje chaos.

Drugim istotnym aspektem jest przydatność monitorowania dysfunkcji śródbłonka w praktyce klinicznej. O ile wartość predykcyjna jego dysfunkcji w ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego nie budzi dziś wątpliwości, o tyle nie dysponujemy dowodami wskazującymi na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowe w wyniku interwencji terapeutycznej ukierunkowanej na poprawę funkcji śródbłonka. Poprawę czynności śródbłonka przynosi zmiana stylu życia: redukcja masy ciała, zwiększenie aktywności fizycznej, zaprzestanie palenia tytoniu, stosowanie kwasu foliowego, karotenoidów, L-argininy, niektórych leków przeciwnadciśnieniowych (u chorych z nadciśnieniem tętniczym), statyn (zarówno u chorych z hipercholesterolemią, jak i z prawidłowymi stężeniami cholesterolu), klopidogrelu (u pacjentów z chorobą wieńcową) oraz estrogenów w ramach hormonalnej terapii zastępczej [4,5]. Wspomniane działania interwencyjne oddziałują również na inne mechanizmy, obniżając ryzyko sercowo-naczyniowe (np. obniżenie ciśnienia tętniczego i zmniejszenie działania sił ścinających, stabilizacja blaszki miażdżycowej).

Dlatego do zastosowania monitorowania czynności śródbłonka w praktyce klinicznej jest jeszcze daleko. Konieczne jest wykazanie korzyści wynikających z wykonywania pomiarów, które przeważą nad kosztami związanymi z zakupem urządzeń i prowadzeniem tych badań, oraz sprecyzowanie, w jakich grupach pacjentów badania te są przydatne. Obecnie metody wciąż należy zaliczać do potencjalnie przydatnych w praktyce klinicznej.

Piśmiennictwo

1. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST, et al. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2137-41.

2. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, et al. Digital assessment of endothelial function and ischemic heart disease in women. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1688-96.

3. Borel JC, Roux-Lombard P, Tamisier R, et al. Endothelial dysfunction and specific inflammation in obesity hypoventilation syndrome. PLoS One 2009; 4: e6733.

4. Reriani MK, Lerman LO, Lerman A. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors. Biomark Med 2010; 4: 351-60.

5. Hamilos M, Muller O, Ntalianis A, et al. Relationship between peripheral arterial reactive hyperemia and residual platelet reactivity after 600 mg clopidogrel. J Thromb Thrombolysis 2011. [ogłoszone on-line przed publikacją].

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz
dr n. med. Aleksander Prejbisz
Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii w Warszawie

Ocena funkcji śródbłonka – czy ma już miejsce w ocenie rokowania u chorego wysokiego ryzyka
sercowo-naczyniowego

Rozwój badań doświadczalnych i klinicznych, jaki dokonał się zwłaszcza w ostatnich dwóch dekadach, pogłębił wiedzę o roli śródbłonka w regulacji ciśnienia krwi oraz w procesach hemostazy. Wykazano, że obok nadciśnienia tętniczego do najważniejszych stanów przebiegających z dysfunkcją śródbłonka lub przyczyniających się do niego należą cukrzyca, dyslipidemia, choroba wieńcowa, choroba naczyniopochodna mózgu oraz niewydolność serca. Uzyskano wiele dowodów wskazujących na możliwość niefarmakologicznej i farmakologicznej ingerencji w zaburzoną funkcję śródbłonka. Przedmiotem dyskusji nadal jest potencjalny związek między dysfunkcją śródbłonka a rozwojem powikłań w układzie krążenia.

Z zainteresowaniem należy zatem odnotować opracowanie Della Rocca i Pepine zatytułowane Endothelium as a predictor of adverse outcomes, które ukazało się w 2010 roku na łamach Clinical Cardiology, a które stanowi jednocześnie komentarz do opublikowanej w tym samym numerze czasopisma pracy Toggweilera i wsp. The prevalence of endothelial dysfunction in patients with and without coronary artery disease. Autorzy omawiają zagadnienia związane z rozwojem dysfunkcji śródbłonka i metodami jej oceny, zaznaczając miejsce nowej techniki – tonometrii aplanacyjnej (reactive hyperemia – peripheral arterial tonometry, RH-PAT). Wyłoniono ważne pytania, m.in. w jakim stopniu rutynowa ocena śródbłonka może znaleźć zastosowanie w ocenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego, oszacowaniu wpływu prowadzonego leczenia oraz w przewidywaniu rozwoju epizodów sercowo-naczyniowych.

Po zapoznaniu się z tym interesującym opracowaniem wydaje się uzasadnione przedstawienie kilku uwag o charakterze komentarza, które nawiązują do badań nad funkcją śródbłonka prowadzonych zwłaszcza u chorych na nadciśnienie tętnicze.

W klasycznym badaniu Taddei i wsp. stwierdzono, że u chorych na nadciśnienie tętnicze reakcja ściany tętnicy ramieniowej na podanie acetylocholiny jest zmniejszona w porównaniu z reakcją u osób z prawidłowym ciśnieniem. W innym badaniu wykazano, że u potomstwa z prawidłowym ciśnieniem, ale obciążającym wywiadem rodzinnym w kierunku nadciśnienia tętniczego dochodzi do upośledzenia funkcji śródbłonka.

Dotychczasowe obserwacje wskazują, że poszczególne składowe zespołu metabolicznego przebiegają z rozwojem dysfunkcji śródbłonka – dobrze udokumentowany jest m.in. niekorzystny wpływ zaburzeń lipidowych.

W ostatnich latach podjęto badania mające na celu określenie znaczenia rokowniczego dysfunkcji śródbłonka w rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych u chorych z nadciśnieniem tętniczym i chorobą wieńcową. Prognostyczne znaczenie oceny funkcji śródbłonka podkreślają szeroko cytowane w piśmiennictwie interesujące obserwacje Perticone i wsp., którzy u 225 nieleczonych chorych z nadciśnieniem tętniczym oceniali czynność śródbłonka na podstawie zmian przepływu krwi w tętnicy przedramieniowej po podaniu acetylocholiny. Wykazano, że zaburzona funkcja rozkurczowa naczynia zwiększała ryzyko zmian w układzie krążenia w dalszej, wielomiesięcznej obserwacji.

Jak już wspomniano, uzyskano wiele dowodów wskazujących na możliwość niefarmakologicznej i farmakologicznej ingerencji w zaburzoną funkcję śródbłonka. We wszystkich zaleceniach ekspertów podkreśla się korzystne znaczenie leczenia niefarmakologicznego (określanego również jako modyfikacja stylu życia) u chorych z udokumentowaną dysfunkcją śródbłonka. Warto w tym miejscu odnotować, że funkcję rozkurczową śródbłonka poprawia m.in. systematyczna aktywność fizyczna. W ostatnich latach podejmowano wiele badań mających na celu poznanie wpływu różnych leków hipotensyjnych na zaburzoną funkcję śródbłonka, jednak ich wyniki często są rozbieżne – wynika to przede wszystkim z różnego czasu trwania leczenia hipotensyjnego oraz z oceny różnych obszarów naczyniowych przy użyciu niekiedy odmiennych technik.

W ostatnich latach podkreśla się znaczenie wprowadzania nowych metod oceny funkcji śródbłonka, a zwłaszcza wspomnianej w komentarzu Della Rocca oraz Pepine techniki określanej jako tonometria aplanacyjna. Funkcja śródbłonka oceniana jest za pomocą aparatu Endo-PAT2000 wykorzystującego metodę oceny zmiany przepływu krwi pod wpływem reaktywnego przekrwienia. Przepływ krwi w obrębie palców oceniany jest za pomocą zmian sygnału obwodowego napięcia tętniczego (peripheral arterial tension, PAT) na końcu palca. Sygnał PAT jest miarą pulsacyjnych zmian objętości w palcu, a rejestrowany jest przez nieinwazyjny jednorazowy czujnik PAT. Analiza jest również poszerzona o nieinwazyjny pomiar prędkości fali tętna.

Należy odnotować, że metoda ta znajduje coraz szersze zastosowanie w ocenie funkcji śródbłonka u chorych na nadciśnienie tętnicze i inne choroby układu krążenia. Jest przedmiotem rosnącej liczby badań – niezależnie od wspomnianej już pracy Toggweilera i wsp. – m.in. w 2010 roku na łamach European Heart Journal ukazały się wyniki badania Rubinshteina i wsp., którzy na podstawie zastosowania wspomnianej techniki wykazali w 7-letniej obserwacji związek między funkcją śródbłonka a występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Omawiając znaczenie dysfunkcji śródbłonka w rozwoju nadciśnienia tętniczego, wpływu terapii hipotensyjnej oraz związku z występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych, należy również uwzględnić opinie ekspertów z tej dziedziny. Obszernym podsumowaniem omawiającym stan wiedzy dotyczący funkcji i dysfunkcji śródbłonka jest opublikowane w 2005 roku stanowisko Grupy Roboczej Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego znanej jako Endothelins and Endothelial Factors. Zostało ono przygotowane przez grono wybitnych badaczy tego zagadnienia, którzy uznali, że szczególnie ważne dla poznania udziału dysfunkcji śródbłonka w patogenezie różnych chorób było opracowanie metod pozwalających ocenić czynność śródbłonka. Wymienić tu należy m.in. metodę ultrasonograficzną umożliwiającą ocenę reakcji ściany naczynia na podanie różnych substancji wazoaktywnych. Należy do nich acetylocholina, która przy prawidłowej czynności śródbłonka powoduje rozkurcz ściany naczynia, a w przypadku uszkodzenia śródbłonka – skurcz naczynia. Inna metoda opiera się na ocenie zmiany średnicy tętnicy w odpowiedzi na zwiększenie przez nią przepływu krwi. W warunkach fizjologicznych w wyniku działania siły ścinającej (shear stress) śródbłonek wytwarza więcej tlenku azotu i dochodzi do rozszerzenia tętnicy (flow-mediated dilatation, FMD). W warunkach zaburzonej funkcji śródbłonka czynność rozkurczowa tętnicy w odpowiedzi na zwiększony przepływ krwi jest upośledzona. Badanie to opiera się na pomiarze ultrasonograficznym tętnicy ramieniowej podczas zwalniania założonego na nią mankietu.

Zgodnie ze stanowiskiem wspomnianej już Grupy Roboczej do markerów dysfunkcji śródbłonka zaliczono endotelinę 1 oraz cząsteczki adhezyjne – selektyny E i P, cząsteczki przylegania międzykomórkowego (intercellular adhesion molecule, ICAM-1) i naczyniowe cząsteczki przylegania komórkowego (vascular cell adhesion molecule, VCAM-1). Do wykładników uszkodzenia śródbłonka włączono również oznaczane we krwi cytokiny – interleukinę 6, czynnik TNFα, metaloproteinazy oraz białko C-reaktywne (CRP).

Podkreślono jednak, że omówione metody oceny funkcji śródbłonka nie wyszły w 2005 roku poza wysokospecjalistyczne ośrodki badawcze – wiązało się to m.in. z tym, że niektóre z nich są czasochłonne i kosztowne. Ponadto uznano, że oznaczanie niektórych związków wazoaktywnych we krwi nie zawsze odzwierciedla ich lokalne wytwarzanie przez śródbłonek.

Zagadnienie oceny funkcji śródbłonka zostało również zaznaczone w aktualnych wytycznych European Society of Hypertension i European Society of Cardiology (ESH/ESC) z 2007 roku. Pokreślono, że dysfunkcja śródbłonka korelowała z występowaniem zdarzeń niepożądanych w wielu chorobach układu krążenia, ale dane dotyczące nadciśnienia tętniczego pozostawały nadal skąpe. Co więcej – dostępne techniki oceny reaktywności śródbłonka na różne bodźce miały charakter inwazyjny, są pracochłonne i czasochłonne. Metody te nie są ponadto jeszcze wystandaryzowane i nie ma pewności, czy czynność śródbłonka oceniona w obrębie jednego narządu odzwierciedla sytuację w innych łożyskach naczyniowych. Tak więc w wytycznych ESH/ESC z 2007 roku uznano, że nie można polecić badania czynności śródbłonka jako użytecznej metody klinicznej oceny chorych z nadciśnieniem tętniczym. W 2009 Europejskie Towarzystwo Nadciśnienia Tętniczego opublikowało dokument, w którym ponownie oceniono wytyczne z 2007 roku w odniesieniu do badań i metaanaliz opublikowanych w ostatnich dwóch latach. W aktualizacji wytycznych przedstawiono również znaczenie oceny funkcji śródbłonka w ocenie subklinicznych powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego – podkreślono, że dostępne dowody dotyczące oceny dysfunkcji śródbłonka są wciąż niejednoznaczne. W badaniu przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych wykazano, że w grupie osób bez jawnej choroby układu krążenia i z dużym odsetkiem chorych z nadciśnieniem tętniczym (67%) ocena stopnia rozkurczu naczyń zależnego od przepływu pozwalała przewidywać występowanie epizodów sercowo-naczyniowych – wpływ ten był niezależny od obecności tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

Należy odnotować trwające 8 lat badanie Muiesan i wsp. wskazujące, że w grupie osób z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym zależny od przepływu rozkurcz tętnicy ramiennej wiązał się z istotnym (2,7-krotnym) wzrostem częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, nawet po uwzględnieniu wpływu klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Wspomniana grupa badaczy w innym badaniu wykazała, że dysfunkcja śródbłonka w naczyniach podskórnych u chorych z nadciśnieniem tętniczym nie pozwala jednak przewidywać występowania incydentów sercowo-naczyniowych – jednym z powodów jest ten, że dysfunkcja śródbłonka w różnych częściach układu naczyniowego może mieć różne znaczenie prognostyczne.

Podsumowując, zgodnie z dotychczasowym stanem wiedzy nadal trudno odpowiedzieć jednoznacznie na pytania, w jakim stopniu rutynowa ocena śródbłonka może znaleźć zastosowanie w ocenie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego, oszacowaniu wpływu prowadzonego leczenia oraz w przewidywaniu rozwoju epizodów sercowo-naczyniowych. Na podstawie dotychczasowych obserwacji wyrażany jest pogląd, że wartość prognostyczna dysfunkcji śródbłonka w nadciśnieniu tętniczym wymaga dalszych badań.

Komentarz

prof. dr hab. med. Jarosław D. Kasprzak, FESC, FACC, II Katedra i Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Dysfunkcja śródbłonka – hobby patofizjologa czy znaczący parametr kliniczny?

W artykule D. Della Rocca i C. Pepine’a Czynność śródbłonka i niepomyślne rokowanie chorób układu krążenia omówione jest znaczenie rokownicze dysfunkcji śródbłonka tętnic. Poczynając od klasycznego opisu Furchgotta i Zawadzkiego z roku 1980, w którym udokumentowano związek prawidłowego rozkurczu tętnic wieńcowych pod wpływem acetylocholiny z brakiem zmian miażdżycowych i prawidłową funkcją komórek śródbłonka, wiedza dotycząca ich roli dla zdrowia naczyniowego, powiązań z inicjacją procesu miażdżycowego i jego następstwami klinicznymi rozszerzyła się niepomiernie. Pierwotnie niezidentyfikowanym związkiem naczyniorozszerzającym okazał się tlenek azotu wydzielany przez zdrowe komórki śródbłonka, a w miarę poszerzania wiedzy z dziedziny fizjologii za kolejny kluczowy dla funkcji naczyń śródbłonkowy mediator uznano prostacyklinę. Nadal niezidentyfikowany pozostaje hipotetyczny śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący EDHF. Ze względu na to, że śródbłonek jest w stanie produkować zarówno chroniące naczynia i perfuzję narządową substancje wazodilatacyjne i przeciwzakrzepowe, jak i wazokonstrykcyjne, prozakrzepowe i stymulujące rozplem komórek, krytyczne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania tętnic ma zachowanie równowagi między tymi związkami o przeciwstawnych funkcjach.

Droga od poznania mechanizmu patofizjologicznego do jego wykorzystania w praktyce klinicznej nie jest prosta. Wczesne prace dotyczące dysfunkcji śródbłonka koncentrowały się na bezpośredniej inwazyjnej ocenie zmian średnicy tętnic wieńcowych po podaniu acetylocholiny, jednak ich rola zmalała, gdy okazało się, że czynność śródbłonka tętnic obwodowych jest silnie skorelowana z obserwowaną w tętnicach wieńcowych i dostarcza podobnych danych prognostycznych. Dzięki wielu dowodom na wartość rokowniczą w różnych populacjach pacjentów zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego powszechną aprobatę zyskała ultradźwiękowa ocena rozszerzalności tętnicy ramiennej pod wpływem bodźca naczyniorozszerzającego (wznowienie przepływu po okluzji tętnic przedramienia mankietem) – pomiar FMD (flow-mediated dilation) z wartościami poniżej 10% uznawany jest jako zwiększający ryzyko powikłań. Co ciekawe, nie do końca poznany jest mechanizm tej zależnej od prawidłowej funkcji śródbłonka reakcji – badania oparte o metodę okluzji proksymalnej do miejsca pomiaru (mniej zależnej od produkowanego przez prawidłowy śródbłonek tlenku azotu) i okluzji dystalnej mają podobną wartość rokowniczą. Małe lub żadne znaczenie prognostyczne wiąże się natomiast ze strukturalną zdolnością tętnicy do rozszerzenia, ocenianą po niezależnej od śródbłonka odpowiedzi na nitroglicerynę. Prowadzi to do konkluzji, że wypadkowa potencjału wazodylatacyjnego tętnicy niezależnie od mechanizmu koreluje z ryzykiem różnych powikłań naczyniowych w „natywnej” chorobie miażdżycowej, ale także np. z ryzykiem restenozy po stentowaniu tętnic wieńcowych. Technika doczekała się już standaryzujących metodykę wytycznych (American College of Cardiology 2002), nadal jednak pozostaje metodą mało powszechną, ze względu na znaczącą krzywą uczenia i czasochłonny protokół wymagający wysokiej kultury ultrasonograficznej wykonującego badanie.

Inne podejście do oceny funkcji śródbłonka stanowią metody pletyzmograficzne, wśród których znaczącą liczbą publikacji wyróżnia się tonometria tętnic obwodowych w ocenie reaktywnego przekrwienia – technika EndoPAT (Itamar). Wykorzystywane jest do niej dedykowane urządzenie komputerowe z rejestratorem pulsacyjnych zmian objętości opuszki palca w spoczynku i po okluzji mankietem tętnicy ramiennej. Uzyskiwany wskaźnik przekrwienia biernego (EndoScore) kategoryzuje ryzyko sercowo-naczyniowe: wartość poniżej 1,67 odpowiada wysokiemu ryzyku, funkcja śródbłonka zawierająca się w przedziale 1,68-2,0 stanowi czynnik ryzyka progresji do wartości nieprawidłowych, a zdrowy śródbłonek zapewnia wartość EndoScore powyżej 2,1. Niedawno opracowywana modyfikacja urządzenia dedykowana jest diagnostyce obturacyjnego bezdechu sennego – struktura snu powiązana jest bowiem z napięciem naczyniowym przez zmiany aktywności układu współczulnego. Metoda jest zautomatyzowana i powtarzalna, wymaga jednak dedykowanego sprzętu (chronionego patentem) i zużywalnych, kosztownych czujników. Interesujące jest to, że rejestrowany sygnał umożliwia ocenę sztywności dużych tętnic (przez oszacowanie wskaźnika wzmocnienia [augmentation index]). Wiele publikacji potwierdza znaczenie prognostyczne wyniku badania, który koreluje także z zaburzeniami czynnościowymi krążenia wieńcowego (np. wskaźnik <1,35 wykazywał 80% czułość i 85% swoistość dla nieprawidłowej odpowiedzi śródbłonka tętnic wieńcowych) i z objawową miażdżycą.

Poznane w ostatnich dekadach śródbłonkowe mechanizmy niekorzystnego wpływu większości powszechnych czynników ryzyka miażdżycowego, dowody na odwracalność dysfunkcji śródbłonka pod wpływem współczesnych leków (np. statyn i leków hamujących układ renina-angiotensyna) i odkrycie możliwości regeneracyjnych śródbłonka, m.in. skorelowanych z dostępnością krążących, sprawnych funkcjonalnie komórek progenitorowych (endothelial progenitor cells, EPC), sprawiają, że praktyczna możliwość jej oceny może stanowić cenne uzupełnienie metod diagnostycznych i rokowniczych współczesnej medycyny układu krążenia. Klinicysta dysponuje metodami oceny dysfunkcji śródbłonka w obrębie tętnic serca i kończyny górnej, a stwierdzone nieprawidłowe wartości stanowią wskaźnik podwyższonego ryzyka krążeniowego. Poza zastosowaniami naukowymi techniki oceny funkcji śródbłonka mogą być wykorzystywane np. do oceny rezultatów farmakoterapii lub leczenia niefarmakologicznego. Pamiętajmy, że dysfunkcja śródbłonka jest zaburzeniem odwracalnym! Z racji ograniczonej dostępności metody oparte na ocenie rozszerzalności tętnic nie są jednak zalecane praktycznie (w przeciwieństwie np. do oceny sztywności dużych tętnic) w aktualnych wytycznych oceny globalnego ryzyka. Kontrowersje budzi też niezależność omawianych wskaźników od innych, łatwiej dostępnych parametrów – chociażby echokardiograficznych cech dysfunkcji lewej komory czy nieprawidłowego koronarogramu. Praktyczną pozycję metod oceny funkcji śródbłonka może jednak zmienić upowszechnienie zautomatyzowanych, szybkich technik (przykładem może być opisywana metoda pletyzmograficzna) ze skomputeryzowaną, mało zależną od operatora i bardzo powtarzalną oceną odpowiedzi mikrokrążenia.

Komentarz

dr hab. med. Rafał Niżankowski, Laboratorium Farmakologii Klinicznej Śródbłonka, JCET (Jagiellonian Centre for Experimental Therapeutics ) Zakład Angiologii Collegium Medicum UJ

Rozmaitość metod oceny ściany naczyniowej

Historię naturalną schorzeń wynikających ze zmian miażdżycowych w tętnicach postrzegamy jako sekwencję: dysfunkcja śródbłonka naczyniowego – powstawanie i narastanie płytki miażdżycowej – pęknięcie blaszki i powstanie skrzepu wewnątrznaczyniowego powodującego niedokrwienie tkanek. W tym ujęciu zaburzenia funkcji endotelium odgrywają kluczową rolę w inicjowaniu powstawania zmiany miażdżycowej w ścianie tętnicy.

Czy jednak odgrywają również istotną rolę w okresie, gdy zmiany naczyniowe są już zaawansowane? Artykuł redakcyjny Rocca i Pepine’a w Clinical Cardiology daje na to pytanie odpowiedź twierdzącą. Omawiają oni przede wszystkim wyniki badania Toggweilera i wsp. opublikowane w tym samym numerze czasopisma. Toggweiler do oceny funkcji śródbłonka posługiwał się metodą tonometrii tętnic obwodowych (RH-PAT lub EndoPAT). Warto może zwrócić uwagę na inne, stosunkowo niedawne doniesienie Rubinshteina i wsp. [1]. Losy 270 pacjentów z bólem w klatce piersiowej, u których dokonano pomiaru EndoPAT, śledzono przez siedem lat. Stwierdzono, że większa częstość incydentów naczyniowych u tych chorych była związana z dysfunkcją śródbłonka przejawiającą się małym reaktywnym przekrwieniem poischemicznym stwierdzanym w badaniu tonometrycznym. Wskaźnik tonometryczny był niezależnym czynnikiem prognostycznym dla takich incydentów. Jest to zbieżne z wnioskami przedstawionymi w komentowanym artykule redakcyjnym.

Za klasyczną metodę oceny śródbłonka uważane jest obserwowane ultrasonograficznie poszerzenie tętnicy wywołane zwiększeniem przepływu (flow-mediated dilation, FMD) [2]. Nie nadaje się ono jednak do rutynowego stosowania w praktyce klinicznej. EndoPAT jest łatwy w stosowaniu i daje powtarzalne wyniki, lecz nie jest tani, za sprawą jednorazowych czujników zakładanych na palec. Współcześnie dysponujemy wieloma innymi metodami oceny ściany naczyniowej.

Analiza propagacji fali tętna rejestrowanego w dwóch miejscach drzewa naczyniowego (bliższym serca i dalszym) umożliwia oszacowanie sztywności ściany tętniczej. Dzięki aparatowi SphygmoCor rejestrującemu zarówno kształt fali tętna, jak i jej odstęp czasowy w stosunku do załamka R krzywej ekg określana jest szybkość rozchodzenia się fali oraz zmiany jej kształtu. Szybkość fali tętna mierzymy w m/s. Prędkość fali tętna (pulse wave velocity) zależy od rozszerzalności i sztywności tętnicy. Wartości powyżej 10 m/s uznawane są za nieprawidłowe. Istnieje coraz więcej dowodów, że sztywność dużych tętnic może być ważnym czynnikiem prognostycznym incydentów sercowo-naczyniowych. Dzięki analizie elementów krzywej fali tętna możliwe jest przeliczenie ciśnień skurczowego i rozkurczowego stwierdzanych na tętnicy obwodowej na odpowiednie ciśnienia centralne, czyli panujące w aorcie. Ważnym parametrem jest ciśnienie tętna (pulse pressure, PP) stanowiące różnicę między ciśnieniem tętniczym skurczowym a rozkurczowym. Jego wartość zależy od podatności ściany tętniczej z jednej strony i objętości wyrzutowej lewej komory z drugiej. Im elastyczniejsza ściana, tym niższe PP. W tętnicach obwodowych PP jest wyższe niż w aorcie. Wartości PP pozwalają lepiej szacować ryzyko sercowo-naczyniowe niż tradycyjny pomiar ciśnienia tętniczego [3]. Centralne ciśnienie tętna ma większe znaczenie niż jego pomiar na obwodzie [4].

Innym podejściem jest analiza sztywności naczyń metodą fotopulsoksymetryczną. Do tego używany jest aparat PulseTrace. Na podstawie odstępu czasowego między składową skurczową a późnoskurczową fali tętna obliczany jest współczynnik sztywności (stiffness index). Jego wartość wyrażana jest w m/s, analogiczne jak we wspomnianych wyżej pomiarach prędkości propagacji fali tętna. Czynniki upośledzające mechanizmy śródbłonkowe zwiększają sztywność ściany naczyniowej, co wykazano w badaniach klinicznych [5].

We współczesnych aparatach ultrasonograficznych możliwy jest pomiar chwilowych prędkości prądu krwi w naczyniu dzięki rejestracji widma doplerowskiego. Pozwala to obliczyć tzw. indeks pulsacyjny (PI), czyli stosunek prędkości maksymalnej do prędkości późnorozkurczowej. Jego zmiany w tętnicy ramiennej pod wpływem zwiększonego przepływu wywołanego reaktywnym przekrwieniem mogą okazać się wygodniejszą alternatywą dla pomiaru FMD [6].

Prostym parametrem anatomicznym, który obrazuje zmiany w ścianie naczyń tętniczych, jest ultrasonograficzny pomiar grubości kompleksu intima-media (intima-media thickness, IMT) w tętnicy szyjnej. W badaniu obserwacyjnym 8000 mieszkańców Rotterdamu dowiedziono, że IMT koreluje z częstością udarów, zawałów serca, dławicy piersiowej i chromania przestankowego [6].

Obecnie dysponujemy zatem co najmniej kilkoma metodami oceny śródbłonka czy nawet ściany naczyniowej. Jedne, takie jak FMD, wykazują szybką zmienność pod wpływem substancji oddziałujących na metabolizm śródbłonka. Inne, takie jak IMT, obrazują – choć nadal wczesne, jednak bardziej długotrwałe efekty – oddziaływania na ścianę naczyniową. Jakie może być znaczenie każdej z nich? Do odpowiedzi na takie pytanie musimy dysponować większą liczbą porównujących je badań. Do tej pory dominują badania wykorzystujące pojedynczą technikę.

Piśmiennictwo

1. Rubinshtein R, Jeffrey TK, Soffler M, et al. Assessment of endothelial function by non-invasive peripheral arterial tonometry predicts late cardiovascular adverse events. European Heart Journal 2010; 31: 1142-1148.

2. Celermajer DS, Sorensen KE, Bull C, et al. Endothelium-Dependent Dilatation in the Systemic Arteries of Asymptomatic Subjects Relates to Coronary Risk Factors and Their Interaction. JACC 1994; 24: 1468-74.

3. Glynn RJ, Chae CU, Guralnik JM, et al. Pulse pressure and mortality in older people. Arch Int Med 2000; 160: 2765-2772.

4. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: 1213-1225.

5. Binder S, Navratil K, Halek J, et al. Chronic smoking and its effect on arterial stiffness. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2008; 152(2): 299-30.

6. Martins WP, Nastri CO, Ferriani RA, et al. Brachial artery pulsatility index change 1 minute after 5-minute forearm compression:Comparison with flow-mediated dilatation. J Ultrasound Med 2008; 27: 693-699.

7. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, et al. Common carotid intima-media thickness and risk of stroke and myocardial infarction: the Rotterdam Study. Circulation 1997; 96: 1432-1437.