Biomarkery sercowe podczas proCardio Symposium 2011

lepszej ich interpretacji, trwają zaawansowane prace nad nowymi biomarkerami związanymi z fizjopatologią chorób układu krążenia.

Zagadnienia te zostały szczegółowo przedstawione na proCardio Symposium 2011, które odbyło się w Paryżu 25-26 sierpnia 2011 roku. Na sympozjum podsumowano także doświadczenia dotyczące zastosowania markerów kardiologicznych w ostatnich siedmiu latach. W przedstawionych prezentacjach uwzględniono najnowsze publikacje dotyczące biomarkerów kardiologicznych. Pierwszoplanową kwestią było zastosowanie wysoko czułych testów troponinowych w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych, w tym zawału mięśnia sercowego, z uwzględnieniem uniwersalnej definicji zawału.

Testy troponinowe o wysokiej czułości

Dostępne testy troponinowe o wysokiej czułości odznaczają się dużą czułością analityczną (rzędu kilku ng/l, czyli około 10-krotnie większą niż poprzednie generacje tych testów). Wyróżniają się także małą niedokładnością, która spełnia kryterium uniwersalnej definicji zawału mięśnia sercowego (współczynnik zmienności nie większy niż 10% dla diagnostycznego punktu odcięcia, tj. stężenia troponiny odpowiadającego 99 percentylowi wartości referencyjnych u osób zdrowych). Testy troponinowe o wysokiej czułości wykrywają mierzalne stężenia troponin u większości zdrowych ludzi (nawet do 90%). Troponiny bywają także podwyższone, na ogół nieznacznie, ponad punkt odcięcia dla zawału, w przebiegu chorób innych niż ostre zespoły wieńcowe, np. w niewydolności serca, zapaleniu mięśnia sercowego, przewlekłej niewydolności nerek i zatorowości płucnej. Dlatego straciły one w dużej mierze binarny charakter (tak lub nie) w diagnostyce zawału mięśnia sercowego, tzn. wykrycie troponiny we krwi nie jest jednoznaczne z rozpoznaniem zawału, jak bywało w przypadku wcześniejszych testów. Troponiny z testu o charakterze jakościowym (dychotomicznym) zmieniły się więc w test prawdziwie ilościowy, dokładnie odzwierciedlający stopień uszkodzenia miokardium i jego ostry lub przewlekły charakter (tabela).

Tabela. Stężenie sercowej troponiny T w chorobach układu krążenia (test wysokiej czułości) [1]

Jako przyczynę obecności troponin u osób zdrowych podaje się fizjologiczną odnowę tkanki miokardium. Odnowa ta wynosi 1% puli kardiomiocytów rocznie u osób młodych (25 lat) i obniża się do 0,45% u osób starszych (75 lat) ² . Szybkość tego obrotu komórkowego jest niewielka – w ciągu życia wymienionych zostaje niespełna 50% kardiomiocytów.

Wprowadzenie testów troponinowych o wysokiej czułości rozpoczęło także dyskusję, czy pojawianie się niedużych stężeń troponin we krwi jest wynikiem nieodwracalnego uszkodzenia (martwicy) kardiomiocytów w przebiegu ostrego niedokrwienia, czy też możliwe jest ich uwolnienie wskutek odwracalnego uszkodzenia (dysfunkcji) kardiomiocytów, spowodowanego subklinicznym lub umiarkowanym niedotlenieniem albo innymi mechanizmami ³ .

Potencjalną przyczyną wykrycia troponin w krążeniu, bez uszkodzenia błony komórkowej i martwicy kardiomiocytów, może być uwalnianie z nich produktów proteolitycznej degradacji troponin. Mogą one powstać już po 15 minutach umiarkowanego niedokrwienia. Inną przyczyną uwalniania troponin może być apoptoza. Odwracalne uszkodzenie błony komórkowej kardiomiocytu i wzrost jej przepuszczalności dla troponin może także zachodzić w przypadku nadmiernego rozciągania lub niedokrwienia miokardium. Jeszcze inny proponowany mechanizm wzrostu troponin w przebiegu odwracalnego uszkodzenia błony kardiomiocyta wskutek niedokrwienia polega na powstawaniu pęcherzyków cytoplazmatycznych na powierzchni błony i, po ich oddzieleniu się, uwolnieniu troponin do krążenia.

Diagnostyczne znaczenie troponin o wysokiej czułości

Największą zaletą testów troponinowych o wysokiej czułości jest ich duża wczesna czułość diagnostyczna zawału mięśnia sercowego wynosząca nawet 96% w momencie przyjęcia dla troponiny T o wysokiej czułości (hs-TnT) ⁴ przy nieco obniżonej swoistości diagnostycznej wynoszącej 85%. Umożliwia to ponad dwukrotne skrócenie czasu biochemicznej diagnostyki zawału mięśnia sercowego. Testy troponinowe o wysokiej czułości cechuje duża wczesna ujemna wartość predykcyjna (97-99%) w czasie przyjęcia do szpitala, co stwarza możliwość wcześniejszego wykluczenia zawału mięśnia sercowego w porównaniu z dotychczas stosowanymi testami.

Rycina. Wykluczanie ostrego zespołu wieńcowego za pomocą troponiny o wysokiej czułości.

Algorytm ten ma duże znaczenie praktyczne, ponieważ pozwala wykluczyć zawał mięśnia sercowego w niezwykle krótkim czasie u większości pacjentów z bólem w klatce piersiowej (przypuszczalnie u powyżej 2/3 wszystkich pacjentów). Ma to ważny wymiar ekonomiczny. W algorytmie zwraca uwagę to, że oprócz bardzo małego stężenia troponiny do zakończenia hospitalizacji skłania nieduża punktacja w skali GRACE (określa ryzyko zgonu lub zawału mięśnia sercowego, uwzględniając łatwe do określenia parametry kliniczne, elektrokardiograficzne i laboratoryjne, takie jak wiek, częstość rytmu serca, ciśnienie skurczowe, stężenie kreatyniny w surowicy krwi, klasa wg Killipa przy przyjęciu, stwierdzenie obniżenia odcinka ST, zwiększone stężenie biomarkerów sercowych oraz przebyte zatrzymanie krążenia) oraz ustąpienie bólu i brak innych wskazań (rozpoznań) do hospitalizacji. Należy wyraźnie podkreślić, że omawiany algorytm dotyczy wyłącznie testów troponinowych o wysokiej czułości. Jeśli stosuje się mniej czułe testy, czas wykluczania zwiększa się do 6-9 godzin, a nawet może przekraczać 12 godzin. To samo dotyczy w dużej mierze biochemicznego potwierdzenia zawału. Mimo że rekomendowany przez Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne sposób postępowania dotyczy głównie szybkiego wykluczania, są w nim również zawarte sugestie diagnostyczne, w których istotne jest nie tylko podwyższenie stężenia troponiny o wysokiej czułości powyżej 99 percentyla, ale i dynamika wzrostu jej stężenia w kolejnych 3 godzinach od przyjęcia.

Dynamika ta, wyrażana różnicą stężeń w pierwszym oznaczeniu i następnym po 3 godzinach, musi osiągnąć pewną wartość przekraczającą łączną zmienność analityczną i biologiczną (wewnątrzosobniczą), aby znacząco wskazywać na ostrą martwicę kardiomiocytów w przebiegu niedokrwienia. Różnica ta, zwana wartością referencyjną zmiany (reference change value, RCV), powinna być określona dla każdego dostępnego na rynku testu o wysokiej czułości do oznaczania troponin. Postulat ten nie jest na razie spełniony dla większości testów. Wyjątek stanowi test hsTnT, dla którego tymczasowo określono RCV wynoszące 100%. Według algorytmu diagnostycznego wykorzystania hsTnT zaproponowanego przez Giannitisa przekroczenie 99 percentyla (14 ng/l) oraz dwukrotne zwiększenie stężenia początkowego (po 3 godzinach) upoważnia do biochemicznego rozpoznania zawału mięśnia sercowego, zwłaszcza gdy drugi pomiar wynosi ≥50 ng/l, co może być wskazaniem do leczenia interwencyjnego ^{6, 7} . Drugie oznaczenie troponiny, nawet gdy pierwszy pomiar potwierdza wzrost stężenia, staje się powszechne, zgodnie z uniwersalną definicją zawału mięśnia sercowego z 2007 roku. Według niektórych ekspertów biorących udział w proCardio Symposium definicja ta będzie zmodyfikowana na przełomie 2012 i 2013 z większym naciskiem na ocenę dynamiki zmian stężenia troponin w przebiegu ostrego niedokrwienia oraz dodaniem angiograficznej identyfikacji skrzepu w naczyniach wieńcowych ⁸ .

Niektórzy badacze wykazują, że dynamika zmian stężenia troponiny ma znaczenie diagnostyczne nawet niezależnie od stężenia wyjściowego. Wykorzystanie istotnej dynamiki takich zmian wydatnie zwiększa swoistość diagnostyczną testów troponinowych o wysokiej czułości w odniesieniu do zawału mięśnia sercowego (powyżej 90%). Trwa dyskusja, czy dynamikę stężeń troponiny wyrażać względnie – jako odsetek wartości wyjściowej (po przyjęciu do szpitala), czy raczej ustalić ją w wartościach bezwzględnych jako różnicę stężeń. Pierwszy sposób upraszczałby tworzenie algorytmów diagnostycznych, szczególnie gdyby udało się ustalić jakąś dynamikę wyrażoną odsetkowo dla wszystkich testów troponinowych. Taką próbę podjęła National Academy of Clinical Biochemistry w Stanach Zjednoczonych, deklarując dynamikę 20% w ciągu 6-9 godzin jako istotną (kryterium stosowane głównie w diagnostyce zawału mięśnia sercowego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek) ⁹ . Jednak dotychczasowe badania zdają się wskazywać na to, że określenie bezwzględniej różnicy dla każdego określonego testu troponinowego oddzielnie zapewnia większą czułość i swoistość diagnostyczną niż różnice odsetkowe. Na przykład dla hsTnT ustalono bezwzględną istotną zmianę wynoszącą 7 ng/l w ciągu 2 godzin od przyjęcia dla pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego (początek objawów <12 godzin) ¹⁰ . Ze względu na zmianę dynamiki stężenia troponin w zależności od czasu, jaki upłynął od początku objawów, proponuje się także stosowanie dwóch wartości oceniających dynamikę – jednej bezwzględnej, np. dla troponiny T o wysokiej czułości zmianę o 7 ng/l dla stężeń <70 ng/l, oraz względnej o 10% dla stężeń > 70 ng/l. Sprawa kryteriów nasilenia dynamiki zmian troponin w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych nie została definitywnie rozstrzygnięta. Schemat diagnostycznego wykorzystania hsTnT wspomniany wcześniej, zakładający 100% dynamikę zmian stężenia w ciągu 3 godzin od przyjęcia, pozostaje na razie aktualny.

Omawiana wyżej dynamika zmian stężenia troponin ma fundamentalne znacznie w różnicowaniu zawału mięśnia sercowego z innymi stanami, w których dochodzi do zwiększenia stężenia troponin bez ostrego, martwiczego niedokrwienia miokardium, w których stężenie troponin może być przewlekłe lub okresowo zwiększone (niekiedy powyżej 99 percentyla wartości referencyjnych) ¹¹ . W takiej diagnostyce różnicowej należy wg ostatnich zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) uwzględniać przede wszystkim przewlekłą i ostrą niewydolność nerek, zaawansowaną niewydolność serca – ostrą i przewlekłą, przełom nadciśnieniowy, tachy- lub bradyarytmie, zatorowość płucną, zapalenie mięśnia sercowego i udar mózgu. Może się zdarzyć np. w masywnej zatorowości płucnej, że dynamika stężeń troponiny w czasie będzie podobna do obserwowanej w zawale mięśnia sercowego ¹² . Wówczas o rozpoznaniu decydują: obraz kliniczny i wyniki innych badań diagnostycznych – badania obrazowe, EKG.

Konsekwencje wprowadzenia nowych testów troponinowych o wysokiej czułości są lub mogą być różne. Po pierwsze korzystne jest ponad dwukrotne skrócenie czasu diagnostyki biochemicznej zawału serca i umożliwienie szybkiego jego wykluczenia u chorych z bólem w klatce piersiowej. Inną konsekwencją jest umiarkowany wzrost liczby rozpoznań zawału mięśnia sercowego o około 30% ¹³ . Największy udział w tym zwiększeniu ma reklasyfikacja części przypadków niestabilnej choroby wieńcowej do zawału bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI). Liczba zleceń na testy troponinowe może wzrosnąć, ale nie dramatycznie, ponieważ już wcześniej nie polegano na jednym tylko oznaczeniu. Prognozuje się wzrost liczby konsultacji kardiologicznych, gdy przyczyna wzrostu troponin nie będzie jasna od początku (bo liczba wyników podwyższonych [choć nieznacznie] troponin z przyczyn pozawieńcowych jest duża). Na razie nie ma danych o wzroście liczby procedur inwazyjnych jako wyniku wprowadzenia nowych testów troponinowych.

Znaczenie rokownicze troponin o wysokiej czułości

Troponiny o wysokiej czułości okazały się także lepszym czynnikiem predykcyjnym umieralności ogólnej niż wcześniejsze testy zarówno u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST, jak i z jego uniesieniem oraz u chorych, u których wykluczono OZW ¹⁴ .

Dzięki wprowadzeniu testów troponinowych o wysokiej czułości okazało się, że troponiny są także silnym czynnikiem predykcyjnym zgonów u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową w długiej obserwacji (72 miesięcy) ¹⁵ . Wcześniejsze testy troponinowe nie wykrywały w ogóle troponin w tej populacji chorych. Stężenie hsTnT wśród pacjentów z chorobą wieńcową związane jest z rozległością i nasileniem zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych ¹⁶ . Ocena blaszek miażdżycowych u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową metodą rezonansu magnetycznego o wysokiej rozdzielczości wykazała związek stężenia hsTnT z cechami blaszek miażdżycowych: stężenie troponiny T było większe u pacjentów z blaszkami nieuwapnionymi o nasilonym remodelingu. Troponina T o wysokiej czułości może zatem służyć jako marker obecności potencjalnie niestabilnych blaszek nawet u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem stabilnej choroby wieńcowej ¹⁷ .

Nowsze badania potwierdziły znaną już wcześniej dużą siłę predykcyjną troponin w odniesieniu do zgonów u pacjentów z niewydolnością serca ¹⁸ i niewydolnością nerek ¹⁹ . Wśród pacjentów z tymi chorobami, szczególnie w zaawansowanych stadiach, wyniki oznaczeń troponin o wysokiej czułości często przekraczają punkt odcięcia dla zawału i w diagnostyce biochemicznej rola dynamiki zmian stężeń troponiny jest bardzo ważna.

Prognostyczną rolę troponiny T o wysokiej czułości w odniesieniu do umieralności ogólnej (z uwzględnieniem chorób układu krążenia) wykazały ostatnio trzy duże badania przeprowadzone w populacji ogólnej, wśród osób bez objawów, w tym chorób układu krążenia ²⁰ . Badanie Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) z udziałem 9698 osób w wieku 54-74 lat, wśród których przez 9,9 roku rejestrowano punkty końcowe w postaci choroby układu krążenia, umieralności ogólnej, hospitalizacji z powodu niewydolności serca, wykazało wyraźny wzrost częstości występowania tych punktów wraz ze wzrostem początkowych stężeń hsTnT, najbardziej zaznaczonym dla stężeń powyżej 14 ng/l (7% badanych). Częstość występowania zwiększonych stężeń hsTnT narastała z wiekiem. Zbliżone wnioski można wysnuć na podstawie dwóch podobnych badań – Cardiovascular Heart Study (CHS) i Dallas Heart Study (DHS). Implikacje dla prewencji chorób układu krążenia i przełożenie danych z powyższych badań na ewentualną terapię pozostaje w sferze spekulacji. Prawdopodobnie większa częstość występowania podwyższonych troponin u ludzi starszych wiąże się z obecnością subklinicznych chorób układu krążenia, o czym mogłaby świadczyć tendencja zależności ich stężeń od przerostu lewej komory, zmniejszenia jej frakcji wyrzutowej i nasilenia zmian miażdżycowych w naczyniach wieńcowych.

Zastosowanie peptydów natriuretycznych w diagnostyce i leczeniu niewydolności serca

W części sympozjum poświęconej peptydom natriuretycznym typu B, ze szczególnym uwzględnieniem NT-proBNP, podkreślono, że można zalecać wykonywanie tego testu do wstępnego stwierdzenia dysfunkcji lewej komory w ramach podstawowej opieki lekarskiej u pacjentów z objawami wzbudzającymi kliniczne podejrzenie niewydolności serca. Dalsza diagnostyka jest wymagana, jeśli stężenia NT-proBNP są zwiększone lub utrzymują się objawy mocno wskazujące na niewydolność. Zaproponowano punkty odcięcia NT-proBNP dla wykluczenia niewydolności serca z uwzględnieniem wieku wśród pacjentów ambulatoryjnych ²¹ . Wartości punktów odcięcia są inne niż dotychczas przyjmowane przez towarzystwa naukowe i wynoszą 50 ng/l (<50 roku życia), 75 ng/l (50-75 lat) i 250 ng/l (>75 roku życia). Nie ma dowodów przydatności diagnostycznej NT-proBNP w niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory.

Przydatność peptydów natriuretycznych w monitorowaniu leczenia niewydolności serca i jego optymalizowaniu jest nadal dyskutowana w świetle rozmaitych badań o nie zawsze spójnych wynikach. Nie ma w tej sprawie określonych rekomendacji. Dotychczasowe doświadczenia wskazują na potrzebę oznaczania NT-proBNP przed wypisem chorego z niewydolnością serca ze szpitala, ponieważ wówczas stężenie tego markera poniżej 2200 ng/l oznacza mniejsze ryzyko ponownej rychłej hospitalizacji ²² . Z reguły u chorych, u których dawki leków modyfikuje się w zależności od stężenia NT-proBNP, stosuje się intensywniejszą terapię farmakologiczną. Uważa się także, że z prognostycznego punktu widzenia od bezwzględnych stężeń docelowych NT-proBNP ważniejsze są jego co najmniej 30% zmiany. Zmniejszenie stężenia NT-proBNP o 30% może stanowić przesłankę (w połączeniu z innymi danymi klinicznymi) do zwiększenia dawki beta-adrenolityku i zmniejszenia dawki diuretyku (w celu uniknięcia hipowolemii i dysfunkcji nerek). Wzrost stężenia NT-proBNP może być z kolei wskazaniem do zwiększenia dawki diuretyku i przeciwwskazaniem do zwiększania dawki beta-adrenolityku. Z doświadczeń innego ośrodka klinicznego wynika, że pożądane jest jeszcze większe 50% obniżenie stężenia NT-proBNP, aby wypisać chorego ze szpitala bez nadmiernego ryzyka rychłej ponownej hospitalizacji. Przy mniejszej redukcji NT-proBNP zalecana jest intensyfikacja leczenia. W czasie hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjenta NT-proBNP należy oznaczyć 2-3 razy. U pacjentów ambulatoryjnych z przewlekłą niewydolnością serca celem terapeutycznym powinno być obniżenie stężenia NT-proBNP poniżej 1000 ng/l ²³ . Postępowanie takie zmniejsza blisko o połowę częstość hospitalizacji i zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowo (bez pomiarów NT-proBNP) ²⁴ . Sugeruje się potrzebę oznaczania NT-proBNP u chorych z niewydolnością serca cztery razy w roku, co oznacza wydatek około 80 euro. Podkreśla się, że w porównaniu z hospitalizacją jest to znikomy koszt ²⁵ .

Nowe biomarkery o potencjalnym zastosowaniu w kardiologii

W części proCardio Symposium 2011 poświęconej nowym markerom kardiologicznym omówiono kilka z nich związanych z patofizjologią chorób układu krążenia, które mają potencjalne zastosowanie predykcyjne, głównie w ostrych zespołach wieńcowych i przewlekłej niewydolności serca ²⁶ .

Czynnik wzrostu GDF-15

Na pierwszym miejscu w hierarchii potencjalnego, nieodległego zastosowania wymieniono różnicujący czynnik wzrostu 15 (growth differentiation factor 15, GDF-15). Jest to peptyd (≈ 30 kDa) z rodziny transformującego czynnika wzrostu β (TGF-β). Jego ekspresja, a następnie sekrecja przez kardiomiocyty indukowana jest niedokrwieniem i uszkodzeniem reperfuzyjnym mięśnia sercowego, a także jego niewydolnością ²⁷ . Nie jest on całkiem swoisty dla mięśnia sercowego. Wzrost stężenia GDF-15 związany jest ze zwiększonym ryzykiem zgonów (skorygowany iloraz zagrożeń HR 2,1, p<0,001), zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca u pacjentów po ostrych zespołach wieńcowych w ciągu dwóch lat obserwacji ²⁸ . W niewydolności serca stężenie GDF-15 jest czynnikiem predykcyjnym umieralności, niezależnie od klinicznych cech prognostycznych, stężenia peptydów natriuretycznych typu B, troponiny T o wysokiej czułości i wysoko czułego hs-CRP ²⁹ .

Receptor ST2

Innym obiecującym markerem jest receptor ST2 z rodziny receptorów dla interleukiny 1. Występuje on w dwóch izoformach: przezbłonowej (ST2L) i rozpuszczalnej (sST2), obecnej we krwi. Ekspresja ST2 indukowana jest w kardiomiocytach pod wpływem mechanicznego przeciążenia. Ligandem dla ST2 jest interleukina 33 (IL-33), której ekspresja w fibroblastach miokardium jest także indukowana przez mechaniczne przeciążenie. IL-33 przeciwdziała przerostowi i włóknieniu miokardium. Ochronna rola parakrynnego systemu IL-33/ST2 może być zakłócana (upośledzona) przez rozpuszczalną frakcję ST2 (sST2) ³⁰ . Stężenia tej frakcji w osoczu są zwiększone po ostrym zawale serca i są wówczas ujemnie skorelowane z frakcją wyrzutową lewej komory oraz pozwalają przewidywać umieralność i progresję do przewlekłej niewydolności serca. Podwyższone stężenia ST2 są czynnikiem predykcyjnym umieralności zarówno w ostrej ³¹ , jak i przewlekłej niewydolności serca ³² (skorygowany iloraz zagrożeń ok. 2, p <0,001). Moc predykcyjna tego markera jest porównywalna z NT-proBNP. ST2 uważany jest za marker nasilenia remodelingu i włóknienia miokardium. Wstępne badania wskazują, że jego stężenie jest normalizowane przez beta-adrenolityki ³³ .

Galektyna 3

Trzecim obiecującym biochemicznym czynnikiem predykcyjnym umieralności w niewydolności serca jest galektyna 3, niskocząsteczkowe białko (26 kDa) z grupy białek wiążących węglowodany. Jego ekspresja nasila się w makrofagach podczas reakcji zapalnej. U pacjentów z ostrą zdekompensowaną niewydolnością serca pojedynczy pomiar galektyny 3 przewiduje umieralność w okresie do 4 lat, niezależnie od echokardiograficznych markerów ciężkości niewydolności ³⁴ . Galektyna 3 wydaje się jednak lepszym niezależnym czynnikiem predykcyjnym niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. Wśród pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca ze zwiększonym dwukrotnie stężeniem galektyny 3 ryzyko zgonu, niezależnie od przyczyny, i hospitalizacji z powodu niewydolności w ciągu 18 miesięcy obserwacji jest wyraźnie zwiększone (skorygowany iloraz zagrożeń [HR] 1,97, p <0,001) ³⁵ . Ciekawe, że wartość predykcyjna galektyny 3 jest większa u pacjentów z niewydolnością serca i zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) w porównaniu z pacjentami z obniżoną LVEF.

Adrenomedullina

Adrenomedullina, peptydowy hormon zawierający 52 aminokwasy, jest jeszcze jednym kandydatem na czynnik predykcyjny umieralności w niewydolności serca. Wykazuje właściwości wazodylatacyjne i jest ważna dla mikrokrążenia i czynności śródbłonka. Adrenomodullina produkowana jest w wielu narządach, także w miokardium. To hormon nietrwały ex vivo i dlatego oznacza się środkowy fragment pro-adrenomeduliny (MR-proADM) uwalniany w ekwimolarnych ilościach. MR-proADM okazała się lepszym niż NT-proBNP czynnikiem predykcyjnym krótkoterminowej (90-dniowej) umieralności pacjentów z ostrą niewydolnością serca ³⁶ . Jej dodanie do NT-proBNP zwiększało istotnie wartość predykcyjną w odniesieniu do umieralności. MR-proADM jest także użyteczna w różnicowaniu ostrej niewydolności serca i zaostrzenia chorób płuc u pacjentów przyjmowanych do szpitala z dusznością jako głównym objawem ³⁷ .

miRNA

Do markerów niebiałkowych należą mikroRNA (miRNA), które są krótkimi odcinkami niekodującego RNA odgrywającymi rolę w wewnątrzkomórkowej posttranskrypcyjnej regulacji ekspresji genów (przez hamowanie translacji lub degradację matrycowego RNA). Ostatnie badania wykazały, że miRNA mogą pojawiać się także we krwi w dość stabilnej postaci. Jedną z takich sytuacji jest ostry zawał mięśnia sercowego, w czasie którego uwalnia się z uszkodzonych kardiomiocytów wiele rodzajów miRNA, m.in. miR133, miR208, miR499 i inne ³⁸ . Na ogół uwalniają się one wcześnie – około godziny po uszkodzeniu kardiomiocytów. Ich swoistość dla mięśnia sercowego jest duża – najwyższa dla miR208 (kodowanego przez gen ciężkiego łańcucha α miozyny). Pomiary mikroRNA, które najczęściej występuje w małych ilościach, opierają się na technice PCR. Wyniki oznaczeń najbardziej swoistych mikroRNA korelują ze stężeniami troponiny T o wysokiej czułości. Wśród pacjentów z niewydolnością serca znaczenie diagnostyczne wykazał miR423-5p (pole pod krzywą [ROC] 0,91, p<0,001) ³⁹ . Marker ten pozwalał dobrze różnicować sercową i pozasercowe przyczyny duszności. Badania nad miRNA jako potencjalnymi markerami kardiologicznymi są dopiero we wstępnej fazie i trudno ocenić perspektywę ich diagnostycznego, prognostycznego czy terapeutycznego znaczenia.

Podsumowanie

Dostępność wielu biomarkerów skłania do ich jednoczesnego oznaczania w celu zwiększenia wartości predykcyjnej chorób lub zdarzeń sercowo-naczyniowych. Zwiększenie to jest bardziej prawdopodobne, jeśli markery w badanym panelu nie są mocno ze sobą związane. Innymi słowy powinny one odzwierciedlać różne procesy fizjopatologiczne, jak niedokrwienie, martwicę kardiomiocytów, przeciążenie komór serca, zapalenie, niewydolność nerek itd. ⁴⁰ . U pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi bez uniesienia odcinka ST tylko troponiny i peptydy natriuretyczne są silnymi czynnikami predykcyjnymi zgonu sercowego, zawału serca i niewydolności serca w ok. rocznym czasie obserwacji ⁴¹ . Te dwa rodzaje markerów kardiologicznych mają ustaloną wartość diagnostyczną i prognostyczną w chorobach układu krążenia. Pozostałe markery, a zwłaszcza najnowsze, czeka długi czas ewaluacji zanim rozstrzygnie się czy osiągną one takie znaczenie, jak troponiny i peptydy natriuretyczne typu B.