Doniesienia ostatniego miesiąca

oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo podawanej podskórnie heparyny ultradrobnocząsteczkowej (ultra-low molecular weight heparin, ULMWH) – semuloparyny w dawce 20 mg na dobę w porównaniu z placebo u chorych poddawanych chemioterapii z powodu nowotworu zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego.

W badaniu udział wzięło 3212 chorych przydzielonych do leczenia semuloparyną (n=1608) lub placebo (n=1604). Charakterystyka kliniczna i demograficzna oraz rodzaj chemioterapii nie różniły się między ramionami badania. Mediana czasu leczenia wynosiła 3,5 miesiąca. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (objawowa zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zgon związany z ŻChZZ) wystąpił z mniejszą częstością w grupie semuloparyny (1,2%) niż w ramieniu placebo (3,4%) (iloraz zagrożeń [HR] 0,36, 95% przedział ufności [PU] 0,21-0,60, p <0,001). Częstość poważnego i klinicznie istotnego krwawienia była zbliżona w obu grupach (2,8% dla semuloparyny vs 2,0% placebo, HR 1,4, 95% PU 0,89-2,21). Mimo skuteczności semuloparyny w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowym nie wykazano różnicy w częstości zgonów.

Wyniki badania SAVE-ONCO sugerują korzyści z zastosowania semuloparyny w profilaktyce przeciwzakrzepowej u chorych poddawanych chemioterapii.

N Engl J Med 2012; 366: 601-609

Rywaroksaban w leczeniu zatorowości płucnej – badanie EINSTEIN PE

Rywaroksaban, doustny bezpośredni inhibitor czynnika Xa, jest lekiem zarejestrowanym w profilaktyce udaru mózgu u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, w leczeniu zakrzepicy żył głębokich oraz profilaktyce nawrotu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej (pulmonary embolism, PE). Celem największego randomizowanego badania chorych z zatorowością płucną, EINSTEIN PE, była ocena skuteczności i bezpieczeństwa rywaroksabanu w monoterapii zatorowości płucnej w porównaniu z terapią standardową obejmującą początkowe leczenie enoksaparyną z następczym włączeniem antagonisty witaminy K. Wyniki badania opublikowano w ostatnim numerze New England Journal of Medicine.

Badanych przydzielono do dwóch grup zbliżonych w charakterystyce klinicznej i demograficznej: terapii standardowej (n=2413) i leczenia rywaroksabanem w dawce 15 mg podawanej dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie, następnie 20 mg raz dziennie (n=2419). Długość terapii (3, 6 lub 12 miesięcy) ustalał lekarz prowadzący. Nawrót objawowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej wystąpił ze zbliżoną częstością w obu grupach: u 2,1% w grupie rywaroksabanu i 1,8% w grupie terapii standardowej (iloraz zagrożeń [HR] 1,12, 95% przedział ufności [PU] 0,75-1,68, p=ns). Częstość ocenianego łącznie poważnego i klinicznie istotnego mniejszego krwawienia nie różniła się między grupami i wynosiła 10,3% w grupie rywaroksabanu i 11,4% w grupie terapii standardowej (HR 0,90, 95% PU 0,76-1,07, p=0,23). Częstość poważnych krwawień była mniejsza w grupie rywaroksabanu (1,1%) niż w grupie terapii standardowej (2,2%) (HR 0,49, 95% PU 0,31-0,79, p=0,003).

Badanie EINSTEIN PE wykazało, że rywaroksaban w monoterapii początkowej i odległej zatorowości płucnej jest nie mniej skuteczny od terapii standardowej złożonej z enoksaparyny i antagonisty witaminy K. Leczenie rywaroksabanem jest prawdopodobnie również bezpieczniejsze od leczenia tradycyjnego i nie wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia. Należy jednak zwrócić uwagę, że w badaniu nie uczestniczyli chorzy z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz pacjenci poddani leczeniu trombolitycznemu.

N Engl J Med 2012; 366: 1287-1297

Kwas acetylosalicylowy lub klopidogrel a dystans chromania

Podstawą leczenia choroby tętnic kończyn dolnych jest, oprócz treningu marszowego, terapia przeciwpłytkowa. Badanie CAPRIE wykazało zmniejszenie chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych przy stosowaniu klopidogrelu w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) u pacjentów z objawową chorobą tętnic obwodowych. Trening marszowy sprzyja powstawaniu krążenia obocznego w mechanizmie arteriogenezy związanej z miejscowym stanem zapalnym. W zwierzęcych modelach eksperymentalnych hamowanie lokalnego stanu zapalnego przez ASA prowadziło do zmniejszonego tworzenia krążenia obocznego.

W podwójnie zaślepionym randomizowanym badaniu, którego wyniki przedstawiono na łamach Journal of the American Heart Association, autorzy postanowili ocenić wpływ kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z klopidogrelem na zmiany dystansu marszu w następstwie 3-miesięcznego programu treningowego. Do ostatecznej analizy włączono dane 229 chorych w wieku 66 lat (mediana) z chromaniem przestankowym w okresie II wg klasyfikacji Fontaine’a. Chorych losowo przydzielono do terapii klopidogrelem w dawce 75 mg/dobę (n=113) lub ASA 100 mg/dobę (n=116). Pacjenci obu grup uczestniczyli w nadzorowanym domowym programie treningowym obejmującym codzienne jednogodzinne sesje marszu monitorowane za pomocą krokomierza. Po 3 miesiącach mediana wydłużenia dystansu marszu do początku bólu nie różniła się istotnie między grupami (p=0,7) i wynosiła 33,5 m w grupie klopidogrelu oraz 29 m w grupie ASA. Również mediana wydłużenia całkowitego dystansu marszu nie różniła się istotnie między grupami (p=0,45) i wynosiła 75 m w grupie klopidogrelu oraz 60,5 m w grupie kwasu acetylosalicylowego.

Praca przedstawiona w Journal of the American Heart Association jako pierwsza oceniała wpływ różnych strategii leczenia przeciwpłytkowego w chromaniu przestankowym na wyniki treningu marszowego. Mimo możliwego niekorzystnego wpływu ASA na rozwój krążenia obocznego jej stosowanie nie zmniejszało korzyści treningu marszowego w postaci wydłużenia dystansu marszu w porównaniu z klopidogrelem.

J Am Heart Assoc 2012; 1: 51-56

Wpływ spożycia alkoholu na ryzyko udaru u kobiet

Alkohol wpływa wieloczynnikowo na układ krążenia. Zwiększa stężenie cholesterolu HDL we krwi, zmniejsza agregację płytek oraz nasila aktywność fibrynolityczną. Z drugiej strony nadmierne spożycie alkoholu może zwiększać ryzyko udaru przez wpływ na ciśnienie tętnicze krwi oraz ryzyko wywołania migotania przedsionków.

Dotychczasowe badania wykazały korzystny wpływ umiarkowanego spożycia alkoholu na ryzyko rozwoju chorób serca. Autorzy publikacji w Stroke ocenili wpływ spożycia alkoholu u kobiet na ryzyko udaru mózgu.

W analizie uwzględniono dane 83 578 kobiet bez choroby serca i choroby nowotworowej w chwili włączenia, uczestniczących w badaniu Nurses’ Health Study. Na podstawie kwestionariuszy oceniano spożycie alkoholu w chwili włączenia do badania oraz co 4 lata. W czasie obserwacji w latach 1980-2006 roku doszło do 2171 udarów mózgu. W analizie wieloczynnikowej, uwzględniającej m.in. palenie tytoniu, aktywność fizyczną, masę ciała, cukrzycę i nadciśnienie tętnicze, niewielkie (>0-4,9 g/dobę) (HR 0,83, 95% PU 0,75-0,92) i umiarkowane (5-14,9 g/dobę) (HR 0,79, 95% PU 0,70-0,90) spożycie alkoholu było związane z mniejszym ryzykiem wszystkich udarów mózgu w porównaniu z ryzykiem u osób niepijących w ogóle (p <0,001 dla wszystkich).

Wyniki badania są spójne z wytycznymi American Heart Association dla kobiet, które sugerują niewielkie zmniejszenie ryzyka udaru mózgu (niedokrwiennego i krwotocznego) związane z umiarkowanym spożyciem alkoholu. Należy jednak pamiętać, że wyniki metaanaliz wskazują również na niekorzystny wpływ alkoholu zwiększający ryzyko rozwoju nowotworów przewodu pokarmowego i piersi.

Stroke 2012; 43: 939-945

Profilaktyka udaru kryptogennego – czy należy zamykać otwór owalny?

Na łamach New England Journal of Medicine opublikowano interesującą pracę podważającą zasadność wykonywania zabiegów przezskórnego zamknięcia drożnego otworu owalnego w ramach prewencji wtórnej u pacjentów po przebytym udarze kryptogennym.

Do wieloośrodkowego otwartego badania włączono 909 pacjentów w wieku 18-60 lat, z dodatnim wywiadem w kierunku udaru kryptogennego lub epizodu przemijających zaburzeń krążenia mózgowego (TIA) w okresie 6 miesięcy oraz drożnym otworem owalnym, rozpoznanym w przezprzełykowym badaniu echokardiograficznym. Chorych losowo przydzielono w stosunku 1:1 do leczenia farmakologicznego (n=462) i zabiegowego (n=447). Kryteria wyłączenia obejmowały możliwość innej przyczyny wystąpienia udaru lub TIA, jak: istotne zwężenie tętnicy szyjnej, zaawansowana miażdżyca aorty, istotna dysfunkcja lewej komory, tętniak lewej komory, migotanie przedsionków.

Zabiegi zamknięcia otworu owalnego wykonywano przy użyciu systemu STARFlex (NMT Medical). Wszyscy chorzy po zamknięciu otworu owalnego otrzymywali standardowe leczenie: klopidogrel w dawce 75 mg/dobę przez 6 miesięcy, kwas acetylosalicylowy w dawce 81-325 mg/dobę przez 2 lata. Pacjenci w grupie leczonej farmakologicznie w zależności od decyzji lekarza prowadzącego otrzymywali warfarynę (docelowy INR 2-3), kwas acetylosalicylowy w dawce 325 mg/dobę lub oba leki jednocześnie.

Ostatecznie próbę implantacji okludera STARFlex podjęto u 405 uczestników badania, z których u 362 (89,4%) zabieg zakończył się sukcesem. Skuteczne zamknięcie otworu owalnego potwierdzono po 6 miesiącach w badaniu TEE u 315 (86,1%) z 366, którzy zgłosili się na badanie, natomiast po 2 latach u 320 (86,7%) z 369 badanych. U 4 z 366 pacjentów w badaniu TEE wykonanym po 6 miesiącach rozpoznano skrzeplinę w lewym przedsionku, 2 z tych chorych przebyło udar mózgu (w 4 i 52 dobie od zabiegu).

Analiza krzywych Kaplana-Meiera dla złożonego punktu końcowego (udar mózgu lub TIA w ciągu 2 lat, zgon w okresie 30 dni, zgon z przyczyn neurologicznych w okresie od 31 dnia do 2 lat) wykazała porównywalną częstość zdarzeń w obu grupach (5,5% [n=447] w grupie leczonej zabiegowo vs 6,8% [n=462] w grupie leczonej farmakologicznie, skorygowane ryzyko względne 0,78, 95% przedział ufności 0,45-1,35, p=0,37). Częstość poszczególnych składowych punktu końcowego również nie różniła się istotnie między grupami: odpowiednio 2,9 vs 3,1% dla udaru (p=0,79), 3,1 vs 4,1% dla TIA (p=0,44). W żadnej z grup nie stwierdzono zgonu w okresie 30 dni ani zgonu z przyczyn neurologicznych w ciągu 2 lat. W większości przypadków przyczyną ponownego incydentu mózgowego nie był zator skrzyżowany.

W badaniu nie wykazano korzyści z inwazyjnej profilaktyki wtórnej kryptogennego udaru lub TIA w porównaniu z profilaktyką farmakologiczną.

N Engl J Med 2012; 366: 991-999

Rozkurczowa niewydolność serca czynnikiem ryzyka wystąpienia migotania przedsionków

Z uwagi na rosnącą liczbę pacjentów z migotaniem przedsionków (AF), obok dobrze udokumentowanych czynników ryzyka wystąpienia arytmii, takich jak wiek czy nadciśnienie tętnicze, poszukiwane są nowe przyczyny. Z patofizjologicznego punktu widzenia rozkurczowa niewydolność serca może odpowiadać za pojawienie się arytmii, ponieważ wiąże się z upośledzeniem relaksacji mięśnia sercowego oraz podwyższonym ciśnieniem w lewym przedsionku. Z drugiej strony AF i rozkurczowa niewydolność mają wiele wspólnych czynników ryzyka, w tym wiek i nadciśnienie tętnicze.

Autorzy pracy opublikowanej w European Heart Journal przeprowadzili analizę oceniającą związek echokardiograficznych parametrów rozkurczowej niewydolności serca z ryzykiem występowaniem AF wśród osób >65 roku życia.

Retrospektywnie przeanalizowano wyniki 4480 pacjentów z badania Cardiovascular Health Study przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych. Wszyscy uczestnicy mieli wykonane przezklatkowe badanie echokardiograficzne w latach 1989-1990 i kontrolę rytmu podczas wizyt kontrolnych i hospitalizacji. W trakcie 50 941 pacjentolat (mediana obserwacji 12,1 roku) u 1219 wystąpiło migotanie przedsionków. W wieloczynnikowej analizie Coxa skorygowanej o wiek, echokardiograficzne parametry dysfunkcji rozkurczowej były istotnie związane z ryzykiem wystąpienia AF. Głównymi czynnikami ryzyka wystąpienia arytmii były szczytowa prędkość fali wczesnego napełniania lewej komory (fali E) oraz wielkość lewego przedsionka, które nieliniowo korelowały z AF (odpowiednio dla najwyższego vs najniższego kwartyla wartości ilorazu zagrożeń [HR] 1,5, przedział ufności [PU] 1,3-1,9 oraz HR 1,7, PU 1,4-2,1). Wystąpienia arytmii zależało również od pola powierzchni pod krzywą prędkości fali przedsionkowej (A-VTI), a zależność ta miała kształt litery U (HR 0,7, PU 0,6-0,9 dla środkowego vs najniższego kwartyla). Powyższe parametry dysfunkcji rozkurczowej pozostały istotnie związane z ryzykiem rozwoju AF również po skorygowaniu o ryzyko związane ze stężeniem NT-proBNP.

Parametry, takie jak stosunek szczytowej prędkości fali wczesnego napełniania i fali przedsionkowej (E/A), stosunek pola powierzchni pod krzywą prędkości fali wczesnego napełniania i fali przedsionkowej (VTI E/A) nie były istotnie związane z ryzykiem arytmii.

Zdaniem autorów wyniki pracy potwierdzają związek parametrów dysfunkcji rozkurczowej z ryzykiem wystąpienia AF. Przyznają, że wielkość przedsionka jest udokumentowanym czynnikiem ryzyka arytmii, zwracają natomiast uwagę na szczytową prędkość fali wczesnego napełniania lewej komory oraz pole powierzchni pod krzywą prędkości fali przedsionkowej jako na nowe czynniki ryzyka AF u osób starszych. Być może zależność ta tłumaczy mechanizm, w jakim nadciśnienie tętnicze przyczynia się do rozwoju AF.

Eur Heart J 2012; 33: 904-912

Zakrzepica w stencie – przewaga stentów uwalniających ewerolimus nad innymi stentami

Na łamach czasopisma Lancet opublikowano wyniki metaanalizy porównującej bezpieczeństwo stosowania stentów uwalniających lek (drug eluting stent, DES) i stentów metalowych (bare metal stent, BMS) ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka zakrzepicy. W tym celu dokonano przeglądu baz Medline, Embase i Cochrane w poszukiwaniu randomizowanych badań klinicznych, porównujących jeden lub kilka rodzajów stentów DES i BMS.

Do metaanalizy włączono 49 badań z udziałem łącznie 50 844 uczestników. Uwzględniono wyłącznie badania, w których stosowano stenty uwalniające lek zarejestrowane przez Amerykańską Agencję ds. Leków i Żywienia (FDA), tj. stenty Cypher uwalniające sirolimus, stenty Taxus uwalniające paklitaksel, stenty Xience V kobaltowo-chromowo uwalniające ewerolimus, stenty platynowo-chromowe uwalniające ewerolimus, stenty Resolute uwalniające zotarolimus, stenty na podłożu fosforylocholinowym uwalniające zotarolimus. Rozpoznań pewnej zakrzepicy w stencie w pierwszym roku od interwencji postawiono istotnie mniej w grupie stentów kobaltowo-chromowych uwalniających ewerolimus (CoCr-EES) w porównaniu z BMS (iloraz szans [OR] 0,23, 95% przedział ufności [PU] 0,13-0,41). Różnica ta była głównie zdeterminowana istotnym zmniejszeniem częstości występowania zakrzepicy w stencie w ciągu pierwszych 30 dni (OR 0,21, 95 PU 0,11-0,42). Pod względem ryzyka wystąpienia zakrzepicy w stencie w ciągu roku od interwencji CoCr-EED miały przewagę również nad stentami uwalniającymi sirolimus (OR 0,41, 95% PU 0,24-0,70) i stentami na podłożu fosforylocholinowym uwalniającymi zotarolimus (OR 0,14, 95% PU 0,03-0,47). Po dwóch latach obserwacji w grupie chorych, którzy otrzymali CoCr-EES nadal obserwowano istotnie mniejszą częstość zakrzepicy w stencie niż u chorych z BMS (OR 0,35, PU 95% 0,17-0,69) oraz stentami uwalniającymi paklitaksel (OR 0,34, 95% PU 0,19-0,62). W przypadku pozostałych DES ryzyko zakrzepicy w stencie w ciągu 2 lat od interwencji było porównywalne ze BMS.

Wynik metaanalizy wskazują na przewagę CoCr-EES pod względem ryzyka wystąpienia zakrzepicy w okresie do 2 lat w porównaniu z innymi, dostępnymi w Stanach Zjednoczonych, stentami.

Lancet 2012; 379: 1393-402

Worapaksar w profilaktyce wtórnej incydentów niedokrwiennych

W kwietniowym numerze New England Journal of Medicine opublikowano wyniki interesującego badania, oceniającego bezpieczeństwo i korzyści stosowania nowego leku przeciwpłytkowego worapaksaru – antagonisty aktywowanego przez proteazy receptora płytkowego PAR-1.

Worapaksar jest kompetytywnym i selektywnym antagonistą płytkowego receptora PAR-1, którego głównym agonistą jest trombina. Wysunięto hipotezę, że lek ten może zmniejszyć ryzyko incydentów niedokrwiennych w wyniku hamowania agregacji płytek indukowanej trombiną.

Do wieloośrodkowego kontrolowanego placebo badania włączono 26 449 pacjentów w 1032 ośrodkach na całym świecie. Kryteria włączenia obejmowały dodatni wywiad w kierunku zawału serca, udaru mózgu (w okresie od 2 tygodni do 12 miesięcy poprzedzających rekrutację do badania) lub miażdżycy tętnic obwodowych (chromanie przestankowe, wskaźnik kostka/ramię <0,85 lub stan po rewaskularyzacji). Do kryteriów wykluczających należały planowa rewaskularyzacja, wywiad w kierunku krwawień, aktualna terapia warfaryną lub choroby wątroby i dróg żółciowych. Chorych losowo, w stosunku 1:1, przydzielono do grupy otrzymującej worapaksar w dawce 2,5 mg/dobę lub placebo. Pozostałe leczenie pozostawiono do decyzji lekarza prowadzącego. W przypadku konieczności włączenia silnego inhibitora cytochromu P-450 lub terapii warfaryną wraz z pochodną tienopirydyny pacjent był wyłączany z badania. Mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy.

Po 3 latach trwania badania pierwszorzędowy punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) wystąpił u 1028 pacjentów (9,3%) w grupie leczonej worapaksarem i u 1176 otrzymujących placebo (10,5%) (iloraz zagrożeń [HR] 0,87, 95% przedział ufności [PU] 0,80-0,94, p <0,001). Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub rewaskularyzację z powodu niedokrwienia stwierdzono u 1259 pacjentów (11,2% ) leczonych aktywnie i 1417 otrzymujących placebo (12,4%) (HR 0,88, 95% PU 0,82-0,95, p=0,001). Umiarkowane lub ciężkie krwawienie wystąpiło u 4,2% pacjentów otrzymujących waropaksar oraz 2,5% w grupie placebo (HR 1,66, 95% PU 1,43-1,93, p <0,001). Wśród chorych otrzymujących worapaksar obserwowano również istotnie więcej krwawień wewnątrzczaszkowych (1 vs 0,5% w grupie placebo, p <0,001).

Worapaksar, antagonista receptora płytkowego PAR-1, dołączony do standardowej terapii w ramach profilaktyki wtórnej istotnie zmniejszał częstość występowania incydentów niedokrwiennych i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Z uwagi na podwyższone ryzyko krwawień, w tym również krwawień wewnątrzczaszkowych, rola tego leku pozostaje pod znakiem zapytania.

N Engl J Med 2012; 366: 1404-13

Nadciśnienie płucne czynnikiem predykcyjnym niewydolności serca u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego

Autorzy pracy opublikowanej w American Journal of Cardiology wysunęli hipotezę, że nadciśnienie płucne (pulmonary hypertension, PH), postrzegane zwykle jako następstwo niewydolności serca (HF), może być czynnikiem predykcyjnym wystąpienia HF u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego.

Retrospektywnie przeanalizowano wyniki 1054 pacjentów hospitalizowanych w latach 2000-2009 z powodu zawału mięśnia sercowego. Wykluczono chorych z wywiadem w kierunku niewydolności serca, z powodu trudności w ocenie fali niedomykalności trójdzielnej lub utraty wyniku badania echokardiograficznego. Wszystkim chorym wykonano przezklatkowe badanie echokardiograficzne. Nadciśnienie płucne, zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (pulmonary artery systolic pressure, PASP) >35 mm Hg, rozpoznano u 470 badanych (44,6%), w tym u 151 osób (14,3%) >50 mm Hg. Za pierwotny punkt końcowy badania wybrano hospitalizację z powodu niewydolności serca.

PH istotnie częściej obserwowano u osób starszych, z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory, cechami rozkurczowej dysfunkcji serca oraz umiarkowaną lub ciężką niedomykalnością mitralną (dla wszystkich p <0,0001). W pierwszym roku pierwotny punkt końcowy obserwowano u 9,2% pacjentów z PH i 2,1% chorych bez PH. Na podstawie analizy krzywej ROC szacowane PASP istotnie silniej związane było z ryzykiem wystąpienia pierwotnego punku końcowego, niż pozostałe parametry echokardiograficzne (p od 0,02 do 0,0003). W modelu Coxa, po skorygowaniu o zmienne kliniczne oraz echokardiograficzne iloraz zagrożeń dla wystąpienia HF u pacjentów z PH wynosił 3,1 (95% przedział ufności [PU] 1,3-2,57, p <0,0001).

Nadciśnienie płucne u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego jest użytecznym markerem subklinicznej niewydolności serca lub czynnikiem predykcyjnym rozwoju jawnej klinicznie HF.

Am J Cardiol 2012; 109: 1254-1259