Ogólnoustrojowy proces zapalny i autoimmunizacja a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobami tkanki łącznej

poznano związek między występowaniem przeciwciał antyfosfolipidowych a epizodami zakrzepowo-zatorowymi. W 1987 r. stworzono termin zespół antyfosfolipidowy ^{2, 3} . Obecnie stosuje się kryteria zespołu zmodyfikowane w 2006 r. ⁴ . W 1990 r. opisano białko ß2-glikoproteinę I (ß2GPI). Obecność przeciwciał anty-ß2GPI jest również związana ze zwiększonym ryzykiem zatorowo-zakrzepowym.

Rycina 1. Zakrzepica żyły udowej u chorego z zespołem antyfosfolipidowym.

Rycina 2. Pacjent z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym z przebytym udarem mózgu w wieku 21 lat.

Rycina 2. Pacjent z pierwotnym zespołem antyfosfolipidowym z przebytym udarem mózgu w wieku 21 lat.

Rycina 3. Podwyższone ciśnienie skurczowe krwi w prawej komorze u chorego z toczniem rumieniowatym
układowym.

Rycina 3. Podwyższone ciśnienie skurczowe krwi w prawej komorze u chorego z toczniem rumieniowatym
układowym.

Zespół antyfosfolipidowy

Laboratoryjnymi kryteriami rozpoznania zespołu antyfosfolipidowego jest stwierdzenie w surowicy antykoagulantu toczniowego (w dwóch pomiarach wykonanych w odstępie co najmniej 12 tygodni) i przeciwciał antykardiolipinowych lub anty-ß₂GPI.

Szczegółowy mechanizm powstawania zakrzepów u chorych z zespołem antyfosfolipidowym nie jest znany. Postuluje się interakcje przeciwciał antyfosfolipidowych z białkiem C i ze składowymi układu dopełniacza, zaburzenie ochronnego przeciwkrzepliwego działania aneksyny A5 oraz aktywację wielu komórek, takich jak płytki krwi, monocyty czy komórki śródbłonka, które zmieniają fenotyp na prozakrzepowy ⁵ . Wykazano, że u chorych z wysokim mianem przeciwciał antyfosfolipidowych uszkodzenie śródbłonka indukuje istotnie większą produkcję trombiny w porównaniu z osobami bez tych przeciwciał ⁶ .

Najczęstszą kliniczną manifestacją zespołu antyfosfolipidowego jest zakrzepica żylna, zwłaszcza żył głębokich kończyn dolnych (ryc. 1). Zakrzepica tętnicza występuje rzadziej i dotyczy głównie tętnic mózgowych (ryc. 2), ale może także dotyczyć tętnic wieńcowych lub innych obszarów naczyń obwodowych ⁷ .

Szczególnie istotne jest zdefiniowanie czynników ryzyka ponownego epizodu zakrzepicy u chorych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym. Pierwsza metaanaliza 25 badań wykazała, że najbardziej zagrożeni są chorzy z dodatnim wynikiem badania w kierunku antykoagulantu toczniowego oraz średnim lub wysokim mianem przeciwciał antykardiolipinowych klasy IgG ⁸ . Nowe badania wykazały, że u chorych z dodatnim wynikiem w kierunku zarówno antykoagulantu toczniowego, jak i przeciwciał przeciwko aCL (LA + aCL IgG)lub anty-ß₂GPI (LA + anty-ß₂GPI IgG) lub obu tych przeciwciał (LA + aCL IgG + anty-ß₂GPI IgG) ryzyko nawrotowych powikłań zakrzepowych jest szczególnie duże ^{9, 10} .

Toczeń rumieniowaty układowy

Zwiększone ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u chorych z toczniem rumieniowatym układowym wynika przede wszystkim z częstej obecności przeciwciał antyfosfolipidowych u tych chorych. W ostatnich badaniach wykazano, że zwiększone stężenie aCL i anty-ß₂GPI w klasie IgG powodują wzrost ciśnienia skurczowego w prawej komorze (ryc. 3A, B) ¹¹ . Stwierdzono także większą częstość występowania przeciwciał aCL u chorych z SLE i nadciśnieniem płucnym w porównaniu z chorymi z prawidłowym ciśnieniem w tętnicy płucnej ¹² . W innym badaniu chorych z mieszaną chorobą tkanki łącznej (mixed connective tissue disease, MCTD) nadciśnienie płucne było związane ze zwiększonym stężeniem przeciwciał anty-ß₂GPI ¹³ . Podwyższenie ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej związane z występowaniem przeciwciałami aCL może wynikać z mikrozakrzepicy lub mikrozatorowości, która zwiększa opory naczyń płucnych, powoduje wzrost ciśnienia skurczowego w prawej komorze i prowadzi do powiększenia prawej komory. Należy podkreślić, że względne ryzyko zatorowości płucnej u chorych z SLE w pierwszym roku od rozpoznania w porównaniu z populacją ogólną jest bardzo duże i wynosi 10,23 ¹⁴ .

Opisano ponadto związek zaburzeń perfuzji miokardium u chorych z SLE (uwidocznionych w badaniu SPECT) ze zwiększonymi stężeniami przeciwciał aCL i anty-ß₂GPI w klasie IgG ¹¹ . Jest bardzo prawdopodobne, że zaburzenia perfuzji mięśnia serca wynikają u tych chorych z małych, niemożliwych do uwidocznienia za pomocą metod nieinwazyjnych, zakrzepów w mikrokrążeniu wieńcowym. Powodują one powstanie trwałych (spoczynkowych) zaburzeń przepływu krwi w niewielkich obszarach miokardium. Wyniki te są zgodne z danymi z dużego badania 380 chorych z SLE ¹⁵ , które wykazały, że zwiększone stężenie przeciwciał antyfosfolipidowych wpływało istotnie na ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego, a w mniejszym stopniu na obecność klasycznych zmian miażdżycowych (ogniska martwicy mięśnia serca powstawały niezależnie od obecności zmian miażdżycowych, a prawdopodobnym mechanizmem była zakrzepica wewnątrznaczyniowa).

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zwiększona śmiertelność wśród chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów wynika przede wszystkim z dużej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ^{16, 17} . Częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca u pacjentów z tą chorobą jest nieznacznie większa niż w populacji ogólnej i nie tłumaczy istotnego wzrostu częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych, w tym epizodów zakrzepicy. Istotnym czynnikiem zwiększającym ryzyko jest w tej grupie chorych proces zapalny ^{18, 19, 20, 21} . Wykazano, że wysokie stężenie markerów procesu zapalnego jest niezależnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego ^{22, 23} . Dlatego wytyczne europejskie EULAR (European Ligue Against Rheumatism) ²⁴ w celu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów zalecają użycie standardowych wskaźników ryzyka u danego chorego i pomnożenie ich przez 1,5, zwłaszcza jeśli choroba trwa dłużej niż 10 lat, u chorego wykryto czynnik reumatoidalny lub przeciwciała anty-CCP lub występują u niego objawy pozastawowe choroby.

Względne ryzyko zatorowości płucnej u chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów w pierwszym roku od rozpoznania w porównaniu z populacją ogólną wynosi 5,99 ¹⁴ .

Profilaktyka i leczenie powikłań zakrzepowo-zatorowych w chorobach tkanki łącznej

Obecnie uważa się, że u chorych z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym, ale bez zakrzepicy, mimo występowania przeciwciał antyfosfolipidowych nie prowadzi się profilaktyki przeciwzakrzepowej. U chorych z objawami zakrzepicy prowadzi się leczenie zgodnie ze standardami ²⁵ . Także u chorych z toczniem rumieniowatym lub reumatoidalnym zapaleniem stawów stała profilaktyka przeciwzakrzepowa nie jest zalecana.

Wiadomo jednak, że obecność zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, ubytki perfuzji widoczne w badaniu SPECT oraz podwyższenie ciśnienia w tętnicy płucnej, obserwowane u dużego odsetka chorych z chorobami tkanki łącznej ^{11, 26} , stanowią silne czynniki ryzyka zgonu ^{27, 28} . Prawdopodobny mechanizm mikrozakrzepowy lub mikrozatorowy leżący u ich podstaw u chorych z autoimmunizacją kieruje uwagę badaczy na zapobieganie zakrzepicy u pacjentów bez objawów z wysokim mianem przeciwciał antyfosfolipidowych. Wykazano, że u takich bezobjawowych chorych z przeciwciałami aCL profilaktyka przeciwzakrzepowa za pomocą kwasu acetylosalicylowego lub heparyny drobnocząsteczkowej w okresach zwiększonego ryzyka (zabiegi chirurgiczne, unieruchomienie) skutecznie zmniejsza liczbę powikłań zakrzepowo-zatorowych ²⁹ . Skuteczna w tej grupie chorych jest także pierwotna profilaktyka za pomocą kwasu acetylosalicylowego i hydroksychlorochiny ^{30, 31} .