Powikłania kardiologiczne w twardzinie układowej

ich niewydolności. Istnieją dwa główne typy twardziny: postać ograniczona (limited scleroderma, lSSc) i uogólniona (diffuse scleroderma, dSSc). W typie pierwszym zajęcie skóry nie przekracza dystalnych części kończyn, a do zajęcia narządów wewnętrznych dochodzi w późniejszym okresie. W podtypie uogólnionym zajęta procesem może być skóra całego ciała, a choroba postępuje bardziej agresywnie.

SSc to rzadka choroba, występuje u ok. 0,02% populacji, częściej u osób rasy czarnej. Około 90% chorych z SSc to kobiety. Szczyt zachorowań przypada między 3 a 5 dekadą życia ¹ . Szacuje się, że w Polsce na SSc choruje około 10 000 osób ² . W przebiegu SSc procesem chorobowym mogą być objęte wszystkie narządy wewnętrzne, jednak do najgroźniejszych powikłań SSc należą: śródmiąższowa choroba płuc (intestinal lung disease, ILD), tętnicze nadciśnienie płucne (pulmonary arterial hypertension, PAH) oraz twardzinowy przełom nerkowy (scleroderma renal crisis, SRC). Obecnie, w dobie szerokiego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny, SRC występuje znacznie rzadziej, a główną przyczyną śmiertelności w przebiegu SSc są ILD i PAH, będące przyczyną odpowiednio 33 i 27% zgonów ¹ . Powikłania sercowe choroby są przyczyną około 15% zgonów ³ . Średnia 10-letnia przeżywalność chorych z SSc wynosi około 66% ¹ .

Zmiany w naczyniach u chorych z twardziną układową

W patogenezie SSc kluczową rolę odgrywa uszkodzenie naczyń krwionośnych, procesy immunologiczno-zapalne oraz włóknienie skóry i narządów wewnętrznych. Charakterystyczna dla sklerodermii jest nadmierna produkcja kolagenu, glikozaminoglikanów i fibronektyny przez fibroblasty. Już we wczesnym okresie choroby wokół naczyń krwionośnych skóry i narządów wewnętrznych stwierdza się nacieki zapalne składające się głównie z komórek jednojądrzastych. Jednym z pierwszych etapów uszkodzenia naczyń w przebiegu SSc jest dysfunkcja komórek śródbłonka. Upośledzenie czynności endotelium prowadzi do rozwoju zapalenia, aktywacji limfocytów B i T, nadmiernego wydzielania cytokin oraz chemokin, takich jak: IL-4, IL-13, białko chemotaktyczne 1 (MCP-1). Zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych przez aktywowane komórki śródbłonka ułatwia migrację komórkom zapalnym, co przyczynia się do nasilenia procesu zapalnego. Uszkodzony śródbłonek nie syntetyzuje, a więc i nie uwalnia odpowiedniej ilości tlenku azotu, nie dochodzi więc do dostatecznej wazodylatacji. Wielu autorów, posługując się oceną reaktywności tętnic w odpowiedzi na przekrwienie (flow mediated dilatation, FMD), potwierdziło uszkodzenie śródbłonka i upośledzenie wazodylatacji dużych naczyń u pacjentów z SSc ^{4, 5} . Inaczej niż w innych chorobach tkanki łącznej, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów czy toczeń rumieniowaty układowy, w których obserwuje się przyspieszenie aterogenezy, u pacjentów z SSc zmiany w naczyniach dotyczą przede wszystkim mikrokrążenia. Mimo że dostępne w piśmiennictwie dane świadczą o przyspieszeniu prędkości fali tętna w tej grupie pacjentów (pulse wave velocity, PWV), co pośrednio przemawia za zwiększoną sztywnością ściany dużych naczyń tętniczych, to jednak bezpośrednich dowodów na przyspieszoną miażdżycę dotychczas nie uzyskano ^{6, 7} .

Nadciśnienie płucne

Rycina 1. Nieznacznie podwyższony gradient niedomykalności trójdzielnej (TRPG) 35 mm Hg mierzony w spoczynku u chorej z SSc.

Rycina 2. Istotny wzrost TRPG do 69 mm Hg po wysiłku fizycznym.

Według najnowszych zaleceń Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego nadciśnienie płucne (pulmonary hypertension, PH) rozpoznajemy, gdy średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (mPAP) w spoczynku oznaczane w pomiarze bezpośrednim podczas cewnikowania prawego serca (right heart catetherization, RHC) wynosi ≥25 mm Hg (przy normie do 20 mm Hg) ⁸ . W zależności od zastosowanych metod diagnostycznych, kryteriów rozpoznania oraz badanej populacji PH rozpoznaje się u 5-50% chorych z SSc ⁹ . Tętnicze nadciśnienie płucne występuje zwykle u chorych z lSSc i jest stwierdzane u ok. 7-12% pacjentów ⁸ . Śródmiąższowa choroba płuc obserwowana jest częściej w dSSc i jest przyczyną PH wtórnego do zajęcia płuc i hipoksemii ¹⁰ . W przebiegu sklerodermii może również rozwinąć się żylne PH oraz sporadycznie przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH) ^{8, 11} . W przypadku podejrzenia PH wymagana jest szybka i precyzyjna diagnostyka, ponieważ wczesne postawienie właściwego rozpoznania pozwala na włączenie celowanego leczenia poprawiającego rokowanie w tej grupie chorych. Podczas diagnostyki PH koniecznie należy również ustalić, jaki mechanizm jest odpowiedzialny za jego rozwój, ponieważ to determinuje dalsze postępowanie. Echokardiografia przezklatkowa jako metoda nieinwazyjna i łatwo dostępna jest badaniem przesiewowym w diagnostyce PH, a także służy do monitorowania postępu choroby u pacjentów z już rozpoznanym nadciśnieniem płucnym. Według wytycznych europejskich zalecane jest wykonywanie badania echokardiograficznego raz w roku u objawowych pacjentów z SSc (klasa zaleceń I, poziom dowodów A) oraz rozważenie wykonania takiego badania u chorych bez objawów (IIb/C) ⁸ . Podejrzenie PH w ocenie echokardiograficznej wysuwa się, gdy skurczowe ciśnienie w tętnicy płucnej (right ventricular systolic pressure, RVSP) wynosi >36 mm Hg, co odpowiada prędkości fali niedomykalności trójdzielnej >2,8 m/s lub gdy stwierdza się inne odchylenia echokardiograficzne, wskazujące na PH przy prawidłowym RVSP ⁸ . Należy jednak pamiętać, że echokardiografia w diagnostyce PH wciąż pozostaje metodą przesiewową, a złotym standardem nadal jest RHC ⁸ . W ostatnich latach za pomocą echokardiografii wykazano, że u chorych z SSc dochodzi do nadmiernego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej podczas wysiłku (ryc. 1, 2) ¹² . U zdrowych osób ciśnienie w tętnicy płucnej podczas wysiłku fizycznego pozostaje niezmienione lub wzrasta tylko nieznacznie. Znaczenie tego zjawiska nie zostało w pełni poznane. Można podejrzewać, że u pacjentów z SSc i prawidłowym spoczynkowym ciśnieniem w tętnicy płucnej indukowany wysiłkiem fizycznym nadmierny wzrost ciśnienia w tętnicy płucnej jest wczesnym objawem waskulopatii tętniczek płucnych. Możliwe, że chorzy ci są w przedklinicznym stadium PAH związanego z SSc i mogliby w przyszłości skorzystać z wcześniejszego włączenia leczenia celowanego na tętniczki płucne. Innym potencjalnym mechanizmem rozwoju spoczynkowego PH lub nieprawidłowego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej podczas wysiłku jest dysfunkcja rozkurczowa lewej komory (left ventricle, LV). Postępujące włóknienie mięśnia serca powoduje upośledzenie relaksacji LV, co w warunkach obciążenia wysiłkiem powoduje nadmierny wzrost pozawłośniczkowego ciśnienia w tętnicy płucnej. Ta interesująca hipoteza jest poparta coraz większą liczbą badań prowadzonych w ostatnich latach ^{11, 13} . W badaniach własnych w grupie 85 pacjentów z SSc autorzy wykazali nadmierny wysiłkowy wzrost pozawłośniczkowego ciśnienia w tętnicy płucnej u 15 (75%) z 20 chorych poddanych spoczynkowemu i wysiłkowemu RHC. Identyfikacja grupy chorych z SSc i nieprawidłowym wzrostem ciśnienia w tętnicy płucnej o etiologii żylnej jest bardzo ważna ze względu na potencjalne wczesne możliwości terapeutyczne w tej grupie pacjentów. Niewątpliwie zagadnienie nadmiernego wzrostu ciśnienia w tętnicy płucnej podczas wysiłku, jego etiologii oraz roli echokardiografii wysiłkowej w diagnostyce PH wymaga dalszych badań.

Zaburzenia czynności skurczowej i rozkurczowej mięśnia serca

Funkcja skurczowa lewej i prawej komory serca

Dostępne piśmiennictwo dostarcza sprzecznych danych na temat częstości i nasilenia dysfunkcji skurczowej lewej komory serca. Istotna dysfunkcja skurczowa LV, wyrażająca się obniżeniem frakcji wyrzutowej (EF) oraz objawami zastoinowej niewydolności serca, występuje u mniej niż 5% chorych, głównie z dSSc ^{14, 15} . De Groote i wsp. w grupie 570 chorych z SSc wykazali upośledzenie funkcji skurczowej LV tylko u 1,4% z nich ¹⁶ . Inni badacze stwierdzili dysfunkcję skurczową LV (EF <55%) u 383 (5,4%) z 7073 chorych z SSc ¹⁷ . Dopiero wprowadzenie dokładniejszych technik obrazowania (echokardiograficzna technika doplera tkankowego [TDE] oraz ocena mięśnia serca w rezonansie magnetycznym [MR]) umożliwiło uwidocznienie subklinicznych zaburzeń kurczliwości mięśnia serca. Meune i wsp. stwierdzili upośledzenie funkcji skurczowej LV ocenianej za pomocą TDE u 14 ze 100 chorych ze sklerodermią ¹⁸ . Podczas analizy morfologii i funkcji serca za pomocą MR w grupie 52 pacjentów z SSc Hachulla i wsp. wykazali upośledzenie kurczliwości LV u 12 (23%) pacjentów (średnia EF 48±4%), a u 16 (31%) stwierdzono odcinkowe zaburzenia kurczliwości LV pod postacią hipokinezy ¹⁹ . W pojedynczych doniesieniach wykazano także upośledzenie funkcji skurczowej prawej komory (right ventricle, RV) serca u chorych z SSc ^{20, 21} . W cytowanej już wcześniej pracy Meune i wsp., oceniając 100 chorych z SSc za pomocą techniki TDE, wykazali upośledzenie funkcji skurczowej RV u 15 osób w grupie badanej i u żadnego z grupy kontrolnej (p=0,039) ¹⁸ .

Funkcja rozkurczowa lewej i prawej komory serca

Dysfunkcja rozkurczowa LV u chorych z SSc jest zazwyczaj wynikiem pierwotnego włóknienia miokardium i jest stwierdzana u ok. 20-60 % chorych z SSc ³ . Echokardiografia jest obecnie najbardziej dostępną metodą oceny funkcji rozkurczowej komór serca o dobrze udokumentowanej przydatności. W wielu pracach za pomocą analizy doplerowskiego napływu mitralnego oceniano funkcję rozkurczową LV u pacjentów z SSc. Kazzam i wsp. stwierdzili upośledzenie funkcji rozkurczowej u 17 (60%) z 28 chorych z SSc ²² . W innej pracy Maione i wsp. wykazali zaburzenia rozkurczu u 9 (18%) z 51 badanych z SSc ²³ . Meune i wsp. przy użyciu techniki TDE stwierdzili upośledzenie funkcji rozkurczowej u 30 ze 100 chorych z SSc ¹⁸ . W polskim piśmiennictwie funkcję rozkurczową LV analizowali Wranicz i wsp. Wykazali jej upośledzenie u 6 (27%) z 22 pacjentów z SSc ²⁴ , natomiast autorzy obecnego opracowania stwierdzili upośledzenie relaksacji LV u 28 (55%) pacjentów z SSc i u 8 (26%) z grupy kontrolnej (p <0,001) ²⁵ . Ocena funkcji rozkurczowej RV jest znacznie trudniejsza ze względu na ograniczenia metodyczne. Nie jest do końca ustalone także kliniczne i prognostyczne znaczenie jej upośledzenia. Dostępnych jest niewiele prac oceniających funkcję rozkurczową RV u chorych z SSc. Giunta i wsp. wykazali upośledzenie funkcji rozkurczowej RV u 31 (40%) z 77 chorych z SSc i u żadnego z grupy kontrolnej ²⁶ , natomiast autorzy tego artykułu stwierdzili zaburzenia relaksacji RV u 16 (31%) pacjentów z SSc i u 5 (16%) z grupy kontrolnej (p <0,001) ²⁵ .

Choroba wieńcowa

W większości badań wykazano, że częstość występowania choroby wieńcowej u pacjentów z SSc jest zbliżona do tej w populacji ogólnej i wynosi 15-22% ^{27, 28} . Objawy prezentowane przez chorych mogą być niespecyficzne i nierzadko trudne do zróżnicowania ze względu na często współtowarzyszące PH lub ILD ²⁹ . U chorych bez objawów niekiedy również stwierdza się zmiany w tętnicach wieńcowych. Tarek i wsp. wykonali koronarografię u 5 bezobjawowych chorych z lSSc i 9 z dSSc i wykryli istotne zwężenia w tętnicach wieńcowych u 3 pacjentów z lSSc ³⁰ . Inni autorzy ocenili retrospektywnie 1009 chorych z SSc hospitalizowanych w latach 1982-2002. W badanej populacji zawał mięśnia sercowego wystąpił u 11 (1,09%) chorych, przy czym u 3 z nich nie stwierdzono istotnych zwężeń w tętnicach wieńcowych ³¹ . Brakuje jednoznacznych danych potwierdzających przyspieszoną aterogenezę w przebiegu SSc, jednak subkliniczną miażdżycę tętnic wieńcowych stwierdza się u chorych z SSc częściej niż w ogólnej populacji, a sklerodermia uznawana jest za niezależny czynnik ryzyka wystąpienia zwapnień w łożysku wieńcowym. Mok i wsp. za pomocą tomografii komputerowej ocenili naczynia wieńcowe u 53 chorych z SSc. Autorzy na podstawie analizy wieloczynnikowej stwierdzili, że SSc jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia istotnych zwapnień w tętnicach wieńcowych (calcium score >101) (iloraz szans [OR] 10,89, 95% przedział ufności [CI] 2,21-53,75, p=0,003) ³² . W jednym z ostatnich badań z udziałem 850 pacjentów z SSc Ngain i wsp. wykazali, że ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest u nich większe niż u osób z grupy kontrolnej (OR 2,0, 95% CI 1,5-2,5) ³³ . Jest to pierwsze doniesienie sugerujące częstsze występowanie choroby wieńcowej u pacjentów z SSc niż w populacji ogólnej. Udowodniono także, że u chorych ze sklerodermią znacznie upośledzona jest również rezerwa wieńcowa ³⁴ . Nie należy zapominać, że objawy choroby wieńcowej u tych pacjentów mogą wynikać z upośledzenia mikrokrążenia. W badaniach pośmiertnych 52 chorych z SSc Bulkley i wsp. stwierdzili, że martwica mięśnia sercowego może być spowodowana przejściowym skurczem małych naczyń (tzw. miokardialny objaw Raynaud) ³⁵ . Niewątpliwie zagadnienie rozwoju miażdżycy u chorych z SSc wymaga dalszych badań.

Wysięk osierdziowy

Przy zastosowaniu obrazowych metod diagnostycznych wysięk osierdziowy, najczęściej niewielki, stwierdza się u 10-40% chorych z SSc ¹⁵ . Przyczyną gromadzenia się płynu w jamie osierdzia jest immunologicznie uwarunkowany proces zapalny. Zajęcie osierdzia zwykle nie daje objawów, ale mogą one wystąpić u 7-20% pacjentów. Maione i wsp. w badaniach echokardiograficznych wykazali wysięk osierdziowy u 33 (45%) z 77 pacjentów z SSc. Tylko u 18 (14%) z nich był to wysięk istotny klinicznie ³⁶ .

Zapalenie mięśnia serca

Zapalenie mięśnia serca jest rzadkim powikłaniem SSc, ale stosunkowo często towarzyszy zapaleniu mięśni szkieletowych. Follansbee i wsp. opisali grupę 1095 chorych z SSc. U 183 (17%) z nich doszło do rozwoju zapalenia mięśni szkieletowych, które u 39 (21%) współwystępowało z zapaleniem mięśnia sercowego. W tej grupie 18 (72%) chorych zmarło, z czego aż 62% w mechanizmie nagłego zgonu sercowego ³⁷ . Kerr i wsp. opisali 6 chorych z SSc i zapaleniem mięśni szkieletowych (myositis), u których doszło do zapalenia mięśnia serca powikłanego ciężką niewydolnością serca ³⁸ . W obu pracach wykazano, że wystąpienie zapalenia mięśnia serca wiąże się z niekorzystnym rokowaniem.

Zaburzenia rytmu i przewodzenia

W przebiegu SSc obserwuje się niekiedy groźne zaburzenia rytmu i przewodzenia. Za główne przyczyny tych zaburzeń uważa się postępujące włóknienie mięśnia serca i układu bodźcoprzewodzącego, a także uszkodzenie drobnych naczyń będące przyczyną upośledzenia mikrokrążenia wieńcowego ^{39, 40} . Już analiza spoczynkowego zapisu EKG pozwala wnioskować o stopniu uszkodzenia i rokowaniu chorych z SSc. Bryan i wsp. w trakcie 5-letniej obserwacji 280 chorych z SSc wykazali, że nieprawidłowy spoczynkowy zapis EKG należy do najistotniejszych czynników ryzyka zgonu (iloraz zagrożeń [HR] 3,94, 95% CI 2,18-7,11) ⁴¹ .

W metaanalizie 10 badań z udziałem łącznie 436 pacjentów z SSc Folansbee i wsp. wykazali różne odchylenia od normy w spoczynkowym zapisie EKG w 46% przypadków. Najczęściej, bo w ok. 15% analizowanych zapisów EKG, obserwowano cechy przerostu obu komór serca, niespecyficzne zmiany odcinka ST i nadkomorowe zaburzenia rytmu serca ⁴² . Zaburzenia przewodnictwa śródkomorowego pod postacią pełnych i niepełnych bloków odnóg w EKG występują u 25-75% chorych. Według danych uzyskanych z 24-godzinnego monitorowania EKG metodą Holtera do najczęstszych zaburzeń rytmu serca należą: dodatkowe pobudzenia komorowe i nadkomorowe, które stwierdzono u ok. 60-70% chorych z SSc. Groźne zaburzenia rytmu pod postacią częstoskurczów komorowych i nadkomorowych stwierdza się odpowiednio u około 5-10 i 20-50% pacjentów. Wykazano również zależność między komorowymi zaburzeniami rytmu serca a śmiertelnością całkowitą i częstością występowania nagłych zgonów sercowych ⁴³ . Analiza holterowskich zapisów EKG umożliwia również ocenę zmienności rytmu serca (heart rate variability, HRV) oraz turbulencji rytmu serca (heart rate turbulence, HRT), parametrów odzwierciedlających aktywność układu autonomicznego serca. Bienias i wsp. w badaniu oceniającym 45 chorych z SSc stwierdzili nieprawidłowe wartości HRT u 19 (42%) z nich ⁴⁴ . W innej pracy ci sami autorzy wykazali obecność potencjalnie groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca (klasa IV wg Lowna) u 16 (36%) z 45 chorych z SSc ⁴⁵ . W standardowym zapisie EKG ocenie podlega również odstęp QT. Analizując zapis, należy zwrócić uwagę zarówno na czas odstępu QT, skorygowany względem częstości rytmu serca czas odstępu QT (QTc) oraz dyspersję odstępu QT (QTd), czyli różnicę czasu trwania między najdłuższym i najkrótszym odstępem QT. Wydłużenie QTc >440 ms i zwiększenie QTd >60 ms jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia groźnych komorowych zaburzeń rytmu serca i nagłej śmierci sercowej ⁴⁶ . U chorych z SSc wykazano istotne statystycznie wydłużenie odstępu QTc i zwiększoną dyspersję QT ⁴⁷ . Na podstawie piśmiennictwa można stwierdzić, że nieprawidłowości w spoczynkowym zapisie EKG występują u 40-70% chorych z SSc i są wyrazem uszkodzenia serca w przebiegu choroby podstawowej. Standardowe badanie EKG powinno być zatem rutynowym badaniem dodatkowym w trakcie oceny kardiologicznej chorych z SSc.

Podsumowanie

Twardzina układowa jest chorobą ogólnoustrojową, w przebiegu której zajętych może być wiele narządów, w tym układ krążenia. W jej przebiegu pierwotnie dochodzi do uszkodzenia śródbłonka, co prowadzi do aktywacji procesu zapalnego, przebudowy naczyń oraz waskulopatii i nieprawidłowej angiogenezy. Nasilone włóknienie charakterystyczne dla tej choroby może obejmować również miokardium, prowadząc do nieodwracalnych zmian, co wyraża się upośledzeniem funkcji rozkurczowej lewej i prawej komory serca, zaburzeniami rytmu i przewodzenia, rzadziej zapaleniem mięśnia serca, wysiękiem osierdziowym lub upośledzeniem funkcji skurczowej komór. Do najgroźniejszych powikłań SSc ze strony układu krążenia należy tętnicze nadciśnienie płucne stwierdzane u 7-12% chorych. Wczesne jego wykrycie umożliwia włączenie celowanego leczenia i wydłużenie życia chorych. W tej grupie pacjentów wskazany jest systematyczny nadzór kardiologiczny umożliwiający wczesną identyfikację niekiedy groźnych dla życia powikłań.