Normalizacja stężenia glukozy bez ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2

Wpływ hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2
Hipoglikemia może przybierać różne postacie – od łagodnej, w której objawy są niewielkie, a chory może sam je opanować, do bardzo ciężkiej, w której konieczna jest pomoc innej osoby. Mimo że epizody hipoglikemii, łagodne do umiarkowanych, nie zagrażają życiu, problemem w ich przypadku są objawy powodujące znaczny dyskomfort, pojawiające się pod wpływem hormonów o działaniu hiperglikemicznym. Pacjenci próbują więc unikać hipoglikemii, co utrudnia osiągnięcie idealnej kontroli glikemii. Z kolei ciężka hipoglikemia może być tragiczna w skutkach. W badaniach z zastosowaniem testu klamry metabolicznej(hiperinsulinowo-hipoglikemicznej) wykazano, że hipoglikemia może indukować tachykardię bradyarytmię, częste komorowe pobudzenia ektopowe; pod jej wpływem dochodzi też do obniżenia odcinka ST, spłaszczenia załamków T2 oraz wydłużenia odstępu QT. Te zmiany w zapisie elektrokardiograficznym mogą zapowiadać nagłe zatrzymanie krążenia. Co więcej, za pomocą badań holterowskich wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 w trakcie epizodów hipoglikemii istotnie częściej dochodzi do incydentów bólu wieńcowego, a w 40% takich epizodów stwierdzono towarzyszące zmiany w zapisie EKG. Mechanizm ten może odpowiadać za niewyjaśnione dotąd zwiększenie umieralności w grupie intensywnie leczonych chorych na cukrzycę typu 2 uczestniczących w badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes). Hipoglikemia może być także przyczyną zwiększonego ryzyka wypadku komunikacyjnego, co zaobserwowali niektórzy badacze wśród chorych na cukrzycę typu 2 prowadzących pojazdy mechaniczne.
 Chorzy na cukrzycę typu 2 doświadczają hipoglikemii we wszystkich jej postaciach, od bezobjawowej do na tyle ciężkiej, że konieczna jest pomoc innej osoby do opanowania jej objawów, mimo że do epizodów hipoglikemii dochodzi w tej grupie prawdopodobnie znacznie rzadziej niż u pacjentów z cukrzycą typu 1. Przykładowo w badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), w którym uczestniczyło 3867 chorych na cukrzycę typu 2 przydzielonych losowo do grupy leczenia intensywnego lub klasycznego, odsetek pacjentów w grupie leczonej insuliną z co najmniej jednym poważnym epizodem hipoglikemii (definiowanym jako wymagający pomocy osoby trzeciej lub interwencji medycznej) wynosił 2,3% rocznie. Podobny odsetek ciężkich hipoglikemii obserwowano w ukończonym niedawno badaniu ACCORD (roczna częstość w grupie leczonych intensywnie 3,1%), mniejszą natomiast w badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) (w grupie leczonych intensywnie 0,7 przypadków na 100 pacjentolat). Częstość ta jest znacznie mniejsza niż stwierdzona w badaniu DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) (62 epizody ciężkiej hipoglikemii na 100 pacjentolat w grupie intensywnego leczenia), w którym uczestniczyło ponad 1400 pacjentów z cukrzycą typu 1 przydzielonych losowo do dwóch grup leczonych z różną intensywnością. Czynniki ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę i sposoby ich ograniczania
U zdrowych osób działają liczne, złożone mechanizmy zapobiegające rozwojowi hipoglikemii. W miarę zbliżania się stężenia glukozy we krwi do około 80 mg/dl (4,5 mmol/l) zmniejsza się wydzielanie insuliny, natomiast gdy glikemia zmniejszy się do blisko 70mg/dl (3,8mmol/l), następuje wydzielanie glukagonu. U zdrowych ludzi adrenalina i noradrenalina nie odgrywają większej roli w przeciwdziałaniu wpływowi insuliny, ale u chorych na cukrzycę, u których krążąca insulina może mieć pochodzenie egzogenne lub być wydzielana pod wpływem leków przeciwcukrzycowych, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 1 lub zaawansowaną cukrzycę typu 2, u których nie następuje wydzielanie glukagonu pod wpływem hipoglikemii, aminy katecholowe mogą odgrywać bardzo istotną rolę w regulacji stężenia glukozy we krwi. Tacy pacjenci odczuwają epizody hipoglikemii dzięki objawom pobudzenia adrenergicznego, takim jak tachykardia, drżenie i wzmożona potliwość. Niestety nawracające epizody hipoglikemii powodują przestawienie wartości progowej stężenia glukozy we krwi, powyżej której pojawiają się te reakcje do poziomu niższego od tego, przy którym rozwija się neuroglikopenia. Mówi się wtedy o zjawisku nieświadomej hipoglikemii. Nie ustalono, jaki mechanizm odpowiada za rozwój tego zjawiska, sugeruje się, że uczestniczą w nim zmiany w metabolizmu glikogenu w mózgu.
 Do rozwoju hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 przyczynia się wiele czynników. Istotną rolę odgrywają stosowane przez pacjenta leki przeciwcukrzycowe, a także czas trwania i stopień nasilenia cukrzycy. Wydaje się, że szczególnie narażeni na hipoglikemię i nieświadomą hipoglikemię są pacjenci z długo trwającą cukrzycą i z upośledzoną czynnością komórek β trzustki. W kilku badaniach z grupą kontrolną u chorych na cukrzycę typu 2 wymagających insulinoterapii i leczenia doustnego wykazano zmniejszone wydzielanie glukagonu w reakcji na hipoglikemię, w stopniu podobnym jak u chorych na cukrzycę typu 1. Obserwacje te potwierdzają hipotezę, że do uwolnienia glukagonu pod wpływem hipoglikemii konieczna jest redukcja stężenia glukozy w osoczu oraz zmniejszenie wewnątrzwyspowego stężenia insuliny – do czego nie dochodzi u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością komórek β. Skutkiem zmniejszenia wydzielania glukagonu u pacjentów z zaawansowaną cukrzycą typu 2 jest upośledzenie kompensacyjnej glukoneogenezy i przedłużona hipoglikemia.
 Wcześniejsze hipoglikemie są kolejnym istotnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju hipoglikemii u chorego na cukrzycę typu 2. Jak już wcześniej wspomniano, nawracające epizody hipoglikemii mogą prowadzić do zjawiska nieświadomej hipoglikemii. Udowodniono to w badaniach doświadczalnych, w których chorym na cukrzycę typu 2 w ramach badania z zastosowaniem testu klamry metabolicznej (hiperinsulinowo-hipoglikemicznej) wykonywanej dzień po epizodzie hipoglikemii obserwowano zmniejszenie wydzielania glukagonu, adrenaliny i noradrenaliny, a także redukcję objawów neuroglikopenii oraz pobudzenia układu autonomicznego. W jednym retrospektywnym badaniu chorych na cukrzycę typu 2 nieświadomość hipoglikemii zgłosiło 8% osób z epizodem hipoglikemii w wywiadzie, a częstość ciężkich epizodów hipoglikemii była w tej grupie 9-krotnie większa niż u osób z prawidłową reakcją na hipoglikemię. Jak się wydaje, ryzyko hipoglikemii zwiększa także dobra kontrola glikemii i mniejsze poziomy hemoglobiny A1c(HbA1c) (co w praktyce oznacza nawracające epizody hipoglikemii), prawdopodobnie z powodu wpływu nawracającej hipoglikemii namechanizmy jej przeciwdziałające. Nie jest jasne, czy niewydolność układu autonomicznego spowodowana zaawansowaną neuropatią cukrzycową predysponuje do hipoglikemii. U chorych na cukrzycę typu 2 i neuropatię autonomiczną obserwowano mniejsze wydzielanie glukagonu w reakcji na bodziec hipoglikemiczny niż u osób bez neuropatii autonomicznej;możliwe jednak, że przyczyną była także bardziej zaawansowana niewydolność komórek wysepek trzustki.
 Kolejnym czynnikiem ryzyka hipoglikemii jest wysiłek fizyczny. W retrospektywnym badaniu 1055 pacjentów z cukrzycą wysiłek fizyczny okazał się trzecią co do częstości przyczyną hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 i odpowiadał za 3,4% wszystkich epizodów. Niektóre, ale nie wszystkie, badania wykazały, że po wysiłku zmniejsza się wydzielanie hormonów pod wpływem hipoglikemii i – co ciekawe – nie ma to niekorzystnego wpływu na objawy autonomiczne lub neuroglikopeniczne. Wysiłek fizyczny predysponuje do hipoglikemii, zwiększa bowiem wrażliwość wszystkich tkanek na insulinę, nie zwiększając wytwarzania glukozy, powodując powysiłkowy spadek glikemii o blisko 35mg/dl (2mmol/l). W przypadku intensywnego wysiłku fizycznego stężenie glukozy we krwi może początkowo wzrastać pod wpływem uwalnianej adrenaliny i noradrenaliny; wmiarę trwania wysiłku będzie się jednak zmniejszało. Pacjenci leczeni insuliną lub krótkodziałającymi lekami pobudzającymi wydzielanie insuliny (na przykład nateglinidem), aby uniknąć hipoglikemii, powinni być aktywni fizycznie przez godzinę po posiłku, a jeśli wysiłek fizyczny będzie intensywny – zmniejszyć przedposiłkową dawkę krótkodziałającej insuliny lub leku pobudzającego wydzielanie insuliny o połowę. Pacjentom leczonym za pomocą pompy insulinowej można też zaproponować zmniejszenie podstawowej dawki insuliny (w czasie wysiłku fizycznego,a nawet po nim).
 Do hipoglikemii często dochodzi w trakcie snu, prawdopodobnie z powodu słabszego odczuwania jej objawów i upośledzenia mechanizmów regulacyjnych. W badaniu ze stałym monitorowaniem stężenia glukozy we krwi wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 2 do połowy nierozpoznanych epizodów hipoglikemii dochodziło w nocy. W celu zminimalizowania ryzyka nocnej hipoglikemii pacjenci leczeni insuliną lub lekami nasilającymi wydzielanie insuliny powinni oznaczyć glikemię przed snem, a co jakiś czas również w trakcie snu, co pozwoli skorygować terapię.
 Czynnikiem przyczyniającym się do hipoglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 jest także wiek. W kilku badaniach wykazano, że mimo podobnej reakcji hormonalnej na bodziec hipoglikemiczny u zdrowych, młodych i starszych mężczyzn u tych ostatnich obserwowano mniej nasilone objawy przy tym samym poziomie hipoglikemii, co sugeruje upośledzenie reakcji narządowej na działanie hormonów zwiększających stężenie glukozy we krwi. W innym z kolei badaniu wykazano istotnie słabszą reakcję hormonalną na bodziec hipoglikemiczny u zdrowychmężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi mężczyznami, natomiast objawy były podobne. U zdrowych osób w podeszłym wieku stwierdzono także zmniejszenie klirensu insuliny w porównaniu z młodymi, zdrowymi dorosłymi, co może wskazywać na problem związany z leczeniem starszych pacjentów za pomocą egzogennej insuliny lub leków nasilających wydzielanie insuliny.
 Ryzyko hipoglikemii mogą zwiększać również pewne zachowania żywieniowe, a także palenie tytoniu. W kilku badaniach za najczęstszą przyczynę hipoglikemii uznano ominięcie posiłku lub zmniejszoną podaż węglowodanów. Innym czynnikiem ryzyka hipoglikemii jest spożycie alkoholu będące także niezależnym czynnikiem ryzyka śpiączki hipoglikemicznej. Uważa się, że alkohol upośledza endogenne wytwarzanie glukozy i osłabia objawy hipoglikemii. Dokładny mechanizm tego zjawiska jest jednak niejasny, ponieważ, jak się wydaje, picie alkoholu nie wpływa istotnie na regulację hormonalną stężenia glukozy u chorych na cukrzycę typu 1 ani typu 2. Alkohol może wchodzić w poważne interakcje z pochodnymi sulfonylomocznika, których istotą jest zwolnienie reakcji doprowadzającej do wzrostu glikemii po epizodzie hipoglikemii – zjawisko to należy wytłumaczyć pacjentom przyjmującym te leki. Palenie tytoniu także wydaje się zwiększać ryzyko hipoglikemii, przynajmniej u chorych na cukrzycę typu 1. Może tak być również u chorych na cukrzycę typu 2. W jednym z badań wykazano bowiem, że u palaczy z cukrzycą typu 2 dochodzi do wzrostu zapotrzebowania na glukozę i zwiększonego stężenia insuliny po wstrzyknięciu insuliny w porównaniu z chorymi niepalącymi tytoniu.