Rola układu inkretynowego w leczeniu cukrzycy typu 2

Zjawisko inkretynowe Zjawisko inkretynowe polega na tym, że reakcja na doustne podanie glukozy pod postacią wydzielania insuliny jest dużo silniejsza niż na jej podanie dożylne. Po doustnym podaniu glukozy dochodzi do sekrecji GLP-1 przez komórki błony śluzowej jelit, co prowadzi do zwiększenia wydzielania insuliny. Po posiłku węglowodanowym stężenie GLP-1 w osoczu wzrasta sześcio-, a czasem nawet ośmiokrotnie. Działanie GLP-1 zależy od rezydualnej zdolności do sekrecji insuliny. Pod wpływem pokarmu komórki L rozproszone w obrębie jelita, zlokalizowane głównie w dystalnym jego odcinku, wydzielają GLP-1. Co ciekawe, jego stężenie w osoczu wzrasta w ciągu kilku minut od spożycia posiłku. Obserwacja ta sugeruje, że zanim strawiony pokarm przedostanie się przez jelita i bezpośrednio pobudzi komórki L, na wczesne wydzielanie GLP-1 wpływają czynniki endokrynne i nerwowe. Oprócz tego, że działa insulinotropowo, GLP-1 hamuje uwalnianie glukagonu, wydłuża okres opróżniania żołądkowego oraz prowadzi do redukcji masy ciała, co łącznie składa się na „przeciwcukrzycowe” działanie tego hormonu inkretynowego. Endogenny GLP-1 jest szybko inaktywowany przez enzym: dipeptydylopeptydazę IV (DPP IV – dipeptidyl peptidase IV). Jego okres półtrwania w osoczu wynosi 1-2 min. Efekt terapeutyczny endogennego GLP-1 jest ograniczony, jeśli nie zastosuje się odpowiednich metod wydłużających czas jego działania. Potencjał terapeutyczny układu inkretynowego w leczeniu cukrzycy typu 2 U pacjentów z cukrzycą typu 2 występuje umiarkowane zmniejszenie wydzielania GLP-1. Typowy profil metaboliczny cukrzycy typu 2 obejmuje zmniejszenie wydzielania insuliny o różnym nasileniu, nadmierne w stosunku do osoczowego poziomu glukozy wydzielanie glukagonu oraz insulinooporność wynikającą ze zwiększenia masy ciała. W badaniach na gryzoniach oraz w warunkach in vitro wykazano wzrost liczby komórek β wysp trzustkowych po długotrwałym podawaniu GLP-1. U ludzi obserwowano poprawę funkcji komórek β ze zwiększeniem zdolności do wydzielania insuliny pod wpływem GLP-1. Podanie GLP-1 we wlewie powoduje zahamowanie sekrecji glukagonu oraz normalizację osoczowego stężenia glukozy na czczo. Co istotne, podanie GLP-1 nie upośledza przeciwstawnego do insuliny działania glukagonu pod wpływem hipoglikemii, ponieważ wydzielanie glukagonu zależy od glukozy. Działając bezpośrednio na podwzgórze, GLP-1 wywołuje uczucie sytości oraz wydłuża okres opróżniania żołądkowego. Oba te działania powodują uczucie pełności po posiłku. Wykorzystanie fizjologicznych właściwości GLP-1, czyli wpływu na poprawę czynności komórek β wysp trzustkowych, redukcję wy- dzielania glukagonu oraz opóźnianie opróżniania żołądkowego, a także wywoływanie uczucia sytości i ułatwianie redukcji masy ciała, to optymalny sposób leczenia zalecanego pacjentomz cukrzycą typu 2. Strategie terapeutyczne z wykorzystaniem układu inkretynowego Główną trudnością związaną z wykorzystaniem GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2 jest szybka przemiana metaboliczna, jakiej podlega on przy udziale enzymu DPP-IV obecnego w osoczu. Opracowując terapię cukrzycy typu 2 z wykorzystaniemGLP-1, początkowo skupiono się na peptydach opornych na działanie DPP-IV, mających zdolność wiązania się z receptorem GLP-1 (agoniści GLP-1), i substancjach hamujących funkcję DPP-IV, które mogłyby wpływać na wzrost poziomu endogennego GLP-1. Badania te doprowadziły do opracowania mimetyków inkretynowych, a następnie inhibitorów DPP-IV. GLP-1 mimetyki Obecnie w praktyce klinicznej stosuje się dwa GLP-1 mimetyki (leki będące agonistami receptorów GLP-1): eksenatyd oraz liraglutyd. Są to analogi ludzkiego GLP-1 oporne na DPP-IV, które pozwalają na lepszą kontrolę glikemii, działając w różnych mechanizmach, naśladujących efekty endogennego hormonu inkretynowego GLP-1. Skuteczność obu wymienionych leków wykazano w badaniach klinicznych III fazy. Eksenatyd Pierwszym lekiem dopuszczonym do stosowania był eksenatyd, syntetyczny analog peptydu złożonego z 39 aminokwasów (eksendyny-4) pierwotnie wykrytego w ślinie jaszczurki Heloderma suspectum. Funkcjonalnie jest on analogiem ludzkiego GLP-1, częściowo opornymna działanie DPP-IV. U chorych z niedostateczną kontrolą glikemii przeprowadzono badania skuteczności leczenia polegającego na dołączeniu eksenatydu do innych leków doustnych (metforminy, pochodnych sulfonylomocznika, kombinacji obu tych leków lub tiazolidynedionów). Początkowa dawka eksenatydu wynosiła 5 µg dwa razy dziennie przez cztery tygodnie, następnie podawano 10 µg dwa razy dziennie. Stosowanie leku wiązało się z redukcją poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) średnio o 0,8-1,0% w ciągu 30 tygodni leczenia oraz ze zmniejszeniem masy ciała o 1,5-3,0 kg. U pacjentów kontynuujących badanie w postaci otwartej zmniejszenie masy ciała wynosiło 4-5 kg po 80 tygodniach. Co więcej, w badaniu porównawczym z glarginą obserwowano podobną całościową poprawę kontroli glikemii (redukcja HbA_1c o 1,1%) z dodatkową korzyścią pod postacią utrzymania redukcji masy ciała (–2,3 kg w grupie stosującej eksenatyd, +1,8 kg w grupie otrzymującej glarginę). W nowszym badaniu porównano eksenatyd z preparatem dwufazowej insuliny aspart jako terapią uzupełniającą u pacjentów otrzymujących już metforminę i sulfonylomocznik przez ponad 52 tygodnie. Redukcja poziomu HbA_1c była zbliżona w obu grupach (–1%), jednak redukcję masy ciała obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej eksenatyd (–2,5 kg w grupie otrzymującej eksenatyd,+2,9 kg w grupie otrzymującej insulinę dwufazową). Donoszono również o korzystnym działaniu eksenatydu w typowych warunkach klinicznych. Liraglutyd Liraglutyd jest długo działającym analogiem GLP-1 o strukturze w 97% homologicznej z ludzkim GLP-1, ze stosownymi modyfikacjami strukturalnymi warunkującymi odwracalne wiązanie się z albuminami, oporność na inaktywację z udziałem DPP-IV oraz wydłużone działanie leku. Początkowa dawka liraglutydu wynosi 0,6 mg raz dziennie. Następnie zwiększa się ją co tydzień do maksymalnej dawki 1,8 mg raz dziennie. Wyniki serii badań klinicznych III fazy (LEAD – Liraglutide Effects and Action in Diabetes) wykazały skuteczność liraglutydu w redukcji stężenia HbA_1c, a także korzystny wpływ na masę ciała. Program LEAD objął sześć badań z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, mających na celu określenie działania liraglutydu w porównaniu z lekami zwykle stosowanymi w cukrzycy typu 2. We wszystkich badaniach w ramach programu LEAD, z wyjątkiem badania LEAD-1, obserwowano redukcję poziomu HbA_1c oraz zmniejszenie masy ciała. Co ciekawe, w ostatnim badaniu kontrolowanym z użyciem placebo przeprowadzonym wśród otyłych pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 wykazano istotną redukcję masy ciała związaną ze stosowaniem liraglutydu po 20 tygodniach leczenia. Średnia redukcja masy ciała obserwowana w grupie otrzymującej liraglutyd w dawkach 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i 3,0 mg wynosiła odpowiednio 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg i 7,2 kg, w grupie otrzymującej placebo natomiast wynosiła ona 2,8 kg. Liraglutyd nie jest zarejestrowany jako lek stosowany w celu redukcji masy ciała. W badaniu LEAD-6 porównywano skuteczność stosowania liraglutydu i eksenatydu jako dodatkowego leczenia obok metforminy i/lub sulfonylomocznika. W grupie otrzymującej liraglutyd raz dziennie obserwowano większą poprawę kontroli glikemii niż w grupie leczonej eksenatydem dwa razy dziennie (średnia redukcja poziomu HbA_1c wynosiła 1,12% dla liraglutydu i 0,7% dla eksenatydu).