Samokontrola INR u pacjentów leczonych warfaryną – wyniki badania THINRS

KOMENTARZ Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych dihydroksykumaryny (w Polsce acenokumarol i warfaryna) są skuteczne w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z migotaniem przedsionków oraz u osób z wszczepioną mechaniczną protezą zastawkową, a także w zapobieganiu i leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ich stosowanie wiąże się jednak z wieloma problemami. Działanie przeciwzakrzepowe tej grupy leków jest trudne do przewidzenia i w dużym stopniu zależy od wpływu bardzo wielu czynników genetycznych i środowiskowych, do których należą m.in. możliwa obecność różnych wariantów mutacji genu enzymu 2C9 układu cytochromu P450, zawartość witaminy K w przyjmowanych pokarmach, stopień aktywności fizycznej, choroby wątroby, gorączka, a także liczne farmakokinetyczne i farmakodynamiczne interakcje z innymi lekami (warfaryna może wchodzić w interakcje z ok. 250 różnymi lekami). W związku z tym leczenie przeciwzakrzepowe doustnymi antagonistami witaminy K wymaga monitorowania za pomocą częstych oznaczeń INR i odpowiedniego dostosowywania dawki leku w celu uniknięcia z jednej strony powikłań krwotocznych, a z drugiej nieskuteczności terapii i zwiększenia ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych. Postępowanie takie nie zapewnia jednak często stabilnego działania przeciwzakrzepowego, a stanowi duże obciążenie dla pacjenta i całego systemu opieki zdrowotnej. Pojawienie się na rynku małych przenośnych koagulometrów, które pozwalają na samodzielne wykonywanie pomiaru INR przez pacjenta w domu, stworzyło możliwość prowadzenia częstszej, a tym samym, jak się wydawało, lepszej kontroli leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Wyniki wcześniejszych analiz wskazywały, że cotygodniowa samokontrola INR w porównaniu ze standardową kontrolą laboratoryjną raz w miesiącu mogłaby poprawiać skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii. Opublikowane 21 października 2010 r. na łamach „New England Journal of Medicine” wyniki dużego badania z randomizacją THINRS nie potwierdziły jednak przewagi częstszej samodzielnej kontroli INR w domu nad standar-dową comiesięczną kontrolą laboratoryjną w zakresie redukcji ryzyka udaru mózgu, ciężkich krwawień oraz zgonu u chorych wymagających przewlekłego leczenia warfaryną i tym samym chyba ostatecznie rozwiały nadzieję na choćby częściowe wyeliminowanie wad leczenia pochodnymi dihydroksykumaryny. Równocześnie od kilku miesięcy docierają do nas informacje o triumfalnym wkroczeniu do praktyki leczenia przeciwzakrzepowego nowych grup doustnych leków przeciwzakrzepowych, tj. bezpośrednich inhibitorów trombiny (dabigatran) oraz inhibitorów aktywnego czynnika X (rywaroksaban). Leki te charakteryzują się przewidywalnym, zależnym od dawki działaniem przeciwzakrzepowym, co eliminuje, tak uciążliwą w przypadku pochodnych dihydroksykumaryny, konieczność monitorowania laboratoryjnego. Znacznie mniejsze jest również ryzyko ich interakcji z innymi lekami i pokarmem. Ich historia w kardiologii rozpoczęła się od prezentacji w sierpniu 2009 r. wyników badania RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulant Therapy), w którym wykazano, że stosowanie dabigatranu, w porównaniu z leczeniem warfaryną, może przynieść dodatkowe korzyści u pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej 1 czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Dabigatran w dawce 2 × 110 mg w odniesieniu do głównego punktu końcowego obejmującego łącznie udar mózgu i zator w krążeniu systemowym był nie mniej skuteczny od warfaryny, a dawka 2 × 150 mg okazała się skuteczniejsza. Jednocześnie częstość udaru krwotocznego podczas stosowania dabigatranu w obu testowanych dawkach była ok. 3-krotnie mniejsza niż w grupie chorych leczonych warfaryną, a ryzyko ciężkiego krwawienia było dla dawki 110 mg mniejsze, a dla dawki 150 mg podobne jak w przypadku leczenia warfaryną. Na wyniki tego badania oczekiwał nie tylko cały świat medyczny, ale przede wszystkim pacjenci, którzy wielokrotnie bezterminowo przyjmowali warfarynę czy acenokumarol, ze wszystkimi konsekwencjami takiego leczenia. Kierując się tymi wynikami, 20 września 2010 r. panel ekspertów doradzający Food and Drug Administration (FDA) jednomyślnie zaaprobował rejestrację dabigatranu w prewencji udarów mózgu i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków, a 19 października 2010 r. FDA zarejestrowała lek w tych wskazaniach. Z kolei Canadian Cardiovascular Society (CCS) w opublikowanych 26 października 2010 r. najnowszych wytycznych dotyczących migotania przedsionków uznało dabigatran za lek alternatywny, a w wielu sytuacjach preferowany w stosunku do warfaryny, mimo że nie został on jeszcze oficjalnie zaaprobowany w Kanadzie. Należy podkreślić, że taka sytuacja nie zdarza się często w standardowych procedurach akceptacji leków. Wydaje się, że jednym z istotnych powodów takiej decyzji są bardzo obiecujące wyniki przedstawionego powyżej badania RE-LY. Jak rzadko które z badań przeprowadzonych w ostatnich latach może ono znacząco wpłynąć na zmianę zasad terapii przeciwzakrzepowej u milionów ludzi na świecie.