Neurochirurgia funkcjonalna w leczeniu choroby Parkinsona i dystonii Aktualne wskazania i efekty kliniczne głębokiej stymulacji mózgu

substantia nigra pars compacta), a także ich projekcji do prążkowia (jądra ogoniastego i skorupy). W procesach degeneracji wskazanych struktur nerwowych pewną rolę odgrywa synukleina α gromadząca się w mózgowiu w postaci agregatów, które kolejno odkładają się w postaci ciał Lewy’ego. Ingerencja synukleiny α w syntezę dopaminy odbywa się w wyniku hamującego wpływu na hydroksylazę tyrozynową (HT), która katalizuje przekształcenie tyrozyny do lewodopy. Ta za pomocą dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych przekształcana jest następnie do dopaminy. Hamujący wpływ synukleiny α na HT może wynikać z jej bezpośredniej interakcji z HT, a także hamującego wpływu na kinazy, które regulują funkcje HT. Synukleina α wpływa ponadto na ekspresję białek odpowiadających za powstawanie HT (cyklokarboksylazy trifosforanu guanozyny [GTP], dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych), a także białka odpowiadającego za jej transkrypcję (Nurr1). Poza ograniczeniem produkcji dopaminy synukleina α wpływa także na jej uwalnianie z pęcherzyków presynaptycznych oraz wychwyt zwrotny przez transporter dopaminy (DAT – dopamine transporter) ^{4, 5} . Nieprawidłowości związane z odkładaniem się agregatów synukleiny α wpływają na aktywność lizosomów oraz autofagię zależną od białek opiekuńczych. Ostatecznie zaburzenia pracy neuronu wynikające z nieprawidłowego odkładania się synukleiny α oraz progresja jej gromadzenia się w ciałach Lewy’ego prowadzą do apoptozy komórek nerwowych ⁵ .

Klinicznie choroba Parkinsona manifestuje się zaburzeniami ruchowymi, takimi jak:

• drżenie spoczynkowe
• sztywność
• akinezja (trudność lub niezdolność inicjacji ruchu)
• bradykinezja (spowolnienie ruchowe)
• hipokinezja (stopniowe zmniejszanie amplitudy ruchów)
• zaburzenia posturalne.

Objawy te występują w różnych konstelacjach i o różnym nasileniu u poszczególnych chorych. Podobnie obraz kliniczny choroby może się różnić u tego samego pacjenta wraz z postępem PD. Objawami niemotorycznymi są ^{4, 6} :

• zaburzenia snu
• depresja
• osłabienie węchu
• zaburzenia kognitywne
• zaburzenia wegetatywne (zwłaszcza zaparcia i hipotonia ortostatyczna).

Rozpoznanie PD odbywa się na podstawie objawów klinicznych – bradykinezji oraz co najmniej 1 z 3 następujących objawów:

• drżenia spoczynkowego
• sztywności mięśniowej
• zaburzeń posturalnych.

Badaniem pomocniczym jest SPECT-DaTSCAN – scyntygrafia układu pozapiramidowego obrazująca presynaptyczny wychwyt dopaminy przy użyciu radioizotopu jodu 123 ( ¹²³ I). Samodzielnie nie pozwala jednak jednoznacznie na różnicowanie PD z zespołami parkinsonowskimi. Leczenie farmakologiczne jest jedynie objawowe i opiera się przede wszystkim na stosowaniu preparatów lewodopy. Wykorzystywane są też preparaty z grupy agonistów dopaminy, inhibitorów monoaminooksydazy (MAO), inhibitorów katecholo-O-metylotransferazy, a w ograniczonym zakresie również leki antycholinergiczne ^{7, 8} .

Dystonia

Dystonia należy do heterogennej grupy zaburzeń ruchowych i jest trzecią (po PD i ET) pod względem częstotliwości chorobą tej grupy, która może być leczona neurochirurgicznie. Charakteryzuje się stałymi lub periodycznymi mimowolnymi skurczami mięśni powodującymi nieprawidłowe, często powtarzające się ruchy i/lub zaburzenia posturalne. Może obejmować jedną lub wiele części ciała (dystonia ogniskowa, segmentalna, hemidystonia bądź dystonia uogólniona) ^{6, 7} i występować pierwotnie jako choroba dziedziczna lub mieć charakter wtórny.

W klasyfikacji klinicznej dystonii brane są pod uwagę następujące czynniki:

• wiek pacjenta w momencie rozpoczęcia choroby
• okolica ciała, w której występują ruchy lub ustawienia dystoniczne
• wzorce ruchowe
• objawy dodatkowe.

Klasyfikacja (zaproponowana przez Albanese) opiera się na dwóch osiach. Pierwsza z nich podsumowuje informacje kliniczne, w tym początek pojawienia się objawów, wiek chorego, okolicę ciała, której dotyczą objawy, historię rodzinną, choroby współistniejące. Natomiast druga podsumowuje etiologię i dzieli się na dwa zasadnicze filary: chorobę dziedziczną powstałą wskutek patologii układu nerwowego oraz idiopatyczną ⁶ .

Dystonia w chorobie Parkinsona

Choroba Parkinsona może współistnieć z niektórymi typami dystonii. U nieleczonych pacjentów dystonia bywa jednym z wielu lub jedynym objawem PD. Jest zazwyczaj pierwszym objawem u chorych o wczesnym początku PD i ma charakter ogniskowy bądź segmentalny obejmujący najczęściej kończyny dolne. Wysiłek może wywoływać wystąpienie lub pogłębienie objawów dystonii. Chorzy na PD opisują też bolesne skurcze kończyn dolnych, które również są uważane u nich za pewną formę dystonii.

Objawy dystonii nierzadko wyprzedzają wystąpienie objawów PD od roku do >20 lat (średnio ok. 10 lat) ⁷ . U takich pacjentów odpowiedź na zastosowanie lewodopy może poprawić, pogorszyć ich stan bądź nie wpłynąć na objawy dystoniczne ^{7, 8} . Najczęściej pojawienie się dystonii w chorobie Parkinsona następuje już po wdrożeniu lewodopy. Nawet u 30% chorych rozwija się dystonia fazy off, bywa też, że się pojawia w wariancie szczytu dawki lub jako element dyskinez dwufazowych (związanych z początkiem i końcem działania leku) ⁸ . Dystonia w fazie off najczęściej dotyczy stopy, natomiast szczytu dawki – twarzy, szyi oraz kończyn górnych. Tę związaną z dyskinezami dwufazowymi najczęściej stwierdza się w obrębie kończyn dolnych. Obserwowane jest również pojawienie się dystonii u chorych, którzy przebyli operację implantacji systemu DBS – jako rezultat stymulacji ⁹ . Objawy te mogą wówczas ustąpić po modyfikacji dawki lewodopy, zmniejszeniu parametrów DBS bądź zwiększeniu częstotliwości stymulacji ¹⁰ .

Głęboka stymulacja mózgu

Głęboka stymulacja mózgu w leczeniu PD jest dziś neurochirurgiczną metodą z wyboru. Cele anatomiczne implantacji elektrody DBS są ustalane w zależności od dominujących dolegliwości. Neurostymulacja jądra niskowzgórzowego (STN – subthalamic nucleus) pozwala na obniżenie dawki lewodopy, zwłaszcza w zaawansowanej postaci PD, podczas gdy stymulacja wewnętrznej części gałki bladej (GPi – globus pallidus internus) może prowadzić do redukcji dyskinez polekowych ^{9, 11} . Gdy w 1948 r. Pool po raz pierwszy prowadził próbną DBS u chorego na PD, jego celem było jądro ogoniaste, a przyczyny kwalifikacji nie stanowiły zaburzenia ruchowe, tylko psychiatryczne – anoreksja i depresja. Próbną stymulację mózgowia uznawano wówczas za alternatywną metodę leczenia chirurgicznego współistniejących zaburzeń psychiatrycznych, także w PD ¹² .

Pierwotna hipoteza mechanizmu działania DBS podparta była obserwacją podobieństw między zastosowaniem stymulacji wysokiej częstotliwości a metod ablacyjnych, takich jak pallidotomia w PD lub kapsulotomia w OCD. Definiowano wówczas czasową stymulację mózgowia jako metodę odwracalnej lezji w wyniku hamowania działania neuronów objętych obszarem stymulacji. Hipoteza odwracalnej lezji jest zgodna z powszechnym modelem funkcjonowania jąder podstawy. Nieprawidłowości obszarów somatosensorycznych i limbicznych kory mózgu, które odpowiadają za zaburzenia ruchowe, a także psychiczne, skupiają się wokół pętli korowo-podstawno-wzgórzowo-korowych (CSTC – cortico-striato-thalamo-cortical loops) ¹² . Pętla somatosensoryczna integruje pierwotną korę ruchowo-czuciową, prążkowie (część grzbietową), zewnętrzną część gałki bladej, przednie jądra wzgórza oraz brzuszno-boczne jądra wzgórza. W pętli limbicznej zaangażowane są struktury, takie jak limbiczne obszary kory mózgu, brzuszna część prążkowia (zwłaszcza jądro półleżące), wewnętrzna część gałki bladej, jądro przypęczkowe, a także jądra części grzbietowej oraz przyśrodkowej wzgórza. Pętle te (limbiczna oraz motoryczna) mają dwie odnogi – pośrednią i bezpośrednią. W pętli motorycznej droga bezpośrednia (kora–prążkowie–GPi/substancja czarna część siatkowata [SNr – substantia nigra pars reticulata] –wzgórze) inicjuje oraz toruje ruchy zależne od woli. Droga pośrednia (kora–prążkowie–część zewnętrzna gałki bladej [GPe – globus pallidus externus]–STN–GPi/SNr–wzgórze) wpływa natomiast hamująco ¹³ . Średnie neurony kolczaste prążkowia (MSNs – medium spiny neurons) z dominującą ekspresją receptorów D1 wysyłają projekcje do drogi bezpośredniej, natomiast MSNs z ekspresją receptorów D2 odpowiadają za projekcje drogi pośredniej ¹⁴ . Dopaminergiczne projekcje SNc do prążkowia zwiększają aktywność drogi pośredniej poprzez receptory D1, natomiast zmniejszają aktywność drogi pośredniej przez receptory D2, co prowadzi do inicjacji oraz ułatwienia ruchu ¹⁵ . W ciągu następnych lat odkrywano kolejne, ważne funkcjonalnie drogi, w tym korowo-niskowzgórzową (hyperdirect pathway from the cortex to the STN), połączenia jądra konarowo-mostowego nakrywki (PPN – pedunculopontine nucleus) z STN, GPe, GPi oraz wzgórzem (które jest eksperymentalnym celem stereotaktycznym DBS w PD, gdzie potencjalna stymulacja może redukować objawy osiowe) ^{16, 17, 18, 19} .

Zaburzenia ruchowe (klasyfikowane jako hiperkinetyczne) typu dyskineza i hemibalizm wiążą się ze zwiększoną aktywnością drogi bezpośredniej, natomiast za zaburzenia hipokinetyczne, takie jak bradykinezja, odpowiada nadmierna aktywność drogi pośredniej ²⁰ . Odwracalna lezja indukowana przez DBS o wysokiej częstotliwości powoduje zarówno w STN, jak i GPi zmniejszenie aktywności w projekcjach GPi–wzgórze, co odpowiada za redukcję objawów parkinsonowskich. W badaniach in vitro stymulacja o wysokiej częstotliwości wywołuje stałą depolaryzację błony komórkowej neuronów, dezaktywując kanały sodowe oraz zwiększając przepływ jonów potasu, co wpływa hamująco na zapoczątkowanie oraz propagację potencjału czynnościowego ²¹ . Głęboka stymulacja mózgu może ponadto działać przez mechanizm synaptyczny, aktywując hamujące zakończenia presynaptyczne. Przebieg inaktywacji neuronów podczas aktywacji GPi (ok. 100 ms od rozpoczęcia stymulacji) potwierdza hipotezę, w której hamowanie następuje w wyniku inhibicji układu hamującego kwasu γ-aminomasłowego (GABA – gamma-aminobutyric acid) w projekcjach z prążkowia oraz GPe do GPi ²² .

Poza lokalnym działaniem depolaryzacyjnym DBS wywołuje zmiany neurochemiczne, prowadząc do uwolnienia neurotransmiterów. Głęboka stymulacja mózgu w przedniej części wzgórza wpływa na zależne od niej uwolnienie adenozyny, co okazuje się korzystne dla kontroli napadów padaczkowych. Lokalne, niesynaptyczne uwalnianie adenozyny może ponadto być jednym z efektów DBS wpływających na drżenie ^{16, 17} . Efektem stymulacji w jądrze ogoniastym jest wzrost dopaminy zewnątrzkomórkowej wywołany stymulacją STN bądź warstwy niepewnej (ZI – zona incerta). Klinicznie efekt DBS w redukcji objawów PD jest addytywny do lewodopy. Objawy PD, które ulegają progresji lub są niewrażliwe na suplementację dopaminy (np. dyskinezy, drżenie), także prowadzą ku poprawie po stymulacji. Natomiast w dystonii dopaminergiczne mechanizmy działania DBS implantowanego do STN odpowiadają za kontrolę choroby, zwłaszcza w kręczu karku ²³ .

Kwalifikacja do operacji implantacji głębokiej stymulacji mózgu w chorobie Parkinsona i dystonii

Opublikowany w 1999 r. protokół Core Assessment Program for Surgical Interventional Therapies in Parkinson’s Disease (CAPSIT-PD) nadal stanowi podstawę kryteriów dla skutecznego leczenia operacyjnego w PD. Kryteria kwalifikacyjne były w kolejnych latach w pewnym stopniu modyfikowane przez Movement Disorder Society. Na etapie kwalifikacji wskazane jest wykonanie testów w celu ewaluacji neuropsychologicznej, takich jak ^{9, 11} :

• Mattis Dementia Rating Scale (MDRS)
• Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS)
• test fluencji słownej (FAS)
• test dodawania seryjnego (PASAT – Paced Auditory Serial Addition Test)
• test Odd Man Out (OMO)
• Modified Brown-Peterson Paradigm (MBPP)
• Rey Auditory and Verbal Learning Test (RAVLT)
• Visual Amnesic Battery of Signoret
• skrócona wersja testu Tower of Hanoi.

Po wykluczeniu psychologicznych przeciwwskazań do implantacji DBS kolejne kryteria powinny być spełnione w celu optymalizacji implantacji układu DBS ¹² i przy minimum 5-letniej udokumentowanej historii PD. Kolejne kryterium to poprawa o ≥33% wg UPDRS III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale) w teście z lewodopą/apomorfiną (LCT – levodopa challenge test). Objawy osiowe obrazują stopień zaawansowania PD, a należą do nich zaburzenia posturalne, mowy, chodu oraz niestabilność postawy. Są one jednymi z najbardziej uciążliwych – poza tym, że uniemożliwiają chorym komunikację z innymi osobami, stanowią zagrożenie wystąpienia upadków oraz urazów wraz z ich konsekwencjami. W polskich warunkach diagnostyka i przygotowanie pacjenta do operacji implantacji DBS odbywa się na oddziałach neurologii, gdzie poza wskazanymi testami przeprowadza się również diagnostykę obrazową w celu wykluczenia innych patologii ^{24, 25} .

Nie ma usystematyzowanych kryteriów do operacji implantacji układu DBS w przypadku kwalifikacji osób z dystonią. Opiera się ona na obrazie klinicznym chorego, jego wieku, ciężkości objawów, czasie trwania choroby oraz wyczerpaniu innych możliwości leczenia (farmakoterapii, fizjoterapii). Dziś wiadomo, że w przypadku pierwotnej, uogólnionej dystonii pacjenci powinni być wcześnie poddani postępowaniu chirurgicznemu. Istnieje negatywna korelacja między czasem trwania objawów a wynikami leczenia operacyjnego. Poprawa stanu zdrowia osób, u których objawy trwały ≥20 lat przed przeprowadzeniem operacji, jest istotnie mniejsza niż u tych, u których odbyła się w ciągu ≤5 lat od wystąpienia pierwszych objawów. Nie zaleca się implantacji DBS u dzieci <7 r.ż. z powodu wyższego ryzyka erozji skóry i zespołów konwersyjnych ²⁶ . W przypadku chorych na dystonię szyjną nie wykazano korelacji między wynikami terapii a długością trwania objawów. Ryzyko wystąpienia mielopatii w odcinku szyjnym związane z długością trwania choroby może być wskazaniem do wcześniejszego przeprowadzenia operacji ^{26, 27} .

Kolejnym koniecznym krokiem przed kwalifikacją do implantacji DBS w dystonii jest rezonans magnetyczny (MR). W przypadku dystonii pierwotnej zwykle nie ma zmian w mózgowiu, niemniej zdarzają się te dotyczące jąder podstawy (objętości, ilości substancji szarej) ²⁸ . W dystoniach wtórnych zmiany patologiczne wykryte podczas MR nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do postępowania chirurgicznego, niemniej ich obecność może wpływać na skuteczność terapii DBS. Pacjenci z dystonią wymagają przedoperacyjnej oceny psychologicznej, ale depresja i inne zaburzenia psychiatryczne nie stanowią bezwzględnego przeciwwskazania do operacji. Nie ma konkretnych klinicznych wskazań, którzy chorzy powinni być kierowani do leczenia chirurgicznego. Zwykle kwalifikowani są ci, którzy przez ograniczenia ruchowe i ból są wykluczeni z normalnego funkcjonowania, przy braku satysfakcjonującej kontroli choroby innymi metodami ²⁷ .

Celem stereotaktycznym w leczeniu choroby Parkinsona jest STN oraz GPi. Poza poprawą funkcji motorycznych następuje także poprawa podczas fazy off ²⁵ . Odnośnie do poprawy funkcji motorycznych obserwuje się przede wszystkim redukcję dyskinez oraz fluktuacji ruchowych sięgającą nawet 80% w ciągu 12 miesięcy obserwacji czynionej od operacji ²⁹ . Poprawa następuje ponadto w zakresie codziennych czynności. Znacząca jest też redukcja sztywności oraz bradykinezji (oceniana w UPDRS). U większości znacząco ulega redukcji dawka lewodopy ²⁹ .

Stymulacja jądra niskowzgórzowego oraz wewnętrznej części gałki bladej w PD może się wiązać ze zmianami neuropsychologicznymi. U pacjentów z przedoperacyjną dominacją objawów prawostronnych obserwuje się zmniejszenie apatii i depresji w porównaniu z pacjentami z przewagą objawów lewostronnych (STN); niewielka poprawa może wystąpić również przy stymulacji GPi. Podczas stymulacji STN obserwowano ponadto redukcję objawów lękowych ^{25, 30} . Równolegle u tych chorych mogą jednak wystąpić łagodne zaburzenia poznawcze (MCI – mild cognitive impairment), zwłaszcza w zakresie pamięci długotrwałej. U pacjentów z MCI objawy pojawiały się między rokiem a 3 latami po operacji. U osób, u których stosowano stymulację STN, w 30% przypadków dochodzi do rozwoju zaburzeń poznawczych (mediana 6 lat po operacji w MCI vs 11 lat po operacji u osób bez zaburzeń kognitywnych) ^{30, 31} . Sugeruje się ponadto, że stymulacja STN może wpływać negatywnie na fluencję słowną ^{30, 32} . Metaanalizy porównujące położenie elektrod DBS (STN vs GPi) wskazują na większe bezpieczeństwo stymulacji GPi dla zachowania funkcji kognitywnych ³⁰ . Niektóre badania wskazują na poprawę fluencji słownej podczas stymulacji GPi, jednak część z nich sugeruje pogorszenie, nawet przy stymulacji GPi, a zwłaszcza STN ^{30, 32} .

Wziąwszy pod uwagę przewagę pozytywnych skutków stymulacji u chorych na PD, zgłaszana jest znaczna poprawa jakości życia, nawet jeśli nasiliły się u nich nieznaczne zaburzenia kognitywne ^{30, 31, 33} .

Celami stereotaktycznymi w leczeniu dystonii są:

• STN
• jądro brzuszne pośrednie wzgórza (VIM – ventralis intermedius nucleus)
• GPi.

Stymulacja VIM wpływa na redukcję objawów drżenia, które może być jednym z objawów dystonicznych ³⁴ . Głęboka stymulacja VIM może redukować objawy dystonii, niemniej dane nie są tu jednoznaczne, podczas gdy o stymulacji GPi wiadomo, że pozytywnie wpływa na redukcję objawów zarówno dystonii, jak i drżenia. U niektórych pacjentów stosuje się leczenie dwuetapowe, dodając stymulację VIM lub STN po niewystarczającej stymulacji GPi. W obserwacji 12- i 24-miesięcznej po DBS ogólna poprawa oceniana jest na 68% (BFM – Burke-Fahn-Marsden Dystonia Rating Scale). Redukcja niepełnosprawności to niemal 50% w obserwacji rocznej i 48% w obserwacji 2-letniej, natomiast redukcja objawów motorycznych to odpowiednio 76% i 77% ³⁴ .

Podsumowanie

Głęboka stymulacja mózgu jest neurochirurgiczną metodą z wyboru w leczeniu choroby Parkinsona i dystonii. Stosuje się ją również w innych jednostkach chorobowych, takich jak ET, padaczka i zabiegi z zakresu psychochirurgii. Celem DBS w leczeniu PD jest przede wszystkim wpływ na układ dopaminergiczny i zmianę jego aktywności w różnych strukturach tego układu w zależności od obrazu klinicznego konkretnego pacjenta. W przypadku choroby Parkinsona są to STN i GPi, natomiast w dystonii przede wszystkim VIM i GPi. Chorzy są kwalifikowani albo (jak w przypadku PD) wg usystematyzowanych kryteriów (CAPSIT-PD), albo obrazu klinicznego i możliwości leczenia operacyjnego jak w dystonii.

Technika DBS od 40 lat rozwija się bardzo dynamicznie. Niezbędna jest reewaluacja przyjętych protokołów stymulacji w celu zarówno optymalnej kontroli objawów choroby, jak i opracowań dotyczących oceny wyższości stymulacji dwutargetowej w porównaniu ze stymulacją jednego celu, zwłaszcza w dystonii. Konieczna jest też redefinicja celów stereotaktycznych po dalszej głębokiej analizie oraz zrozumieniu objawów klinicznych i ich dystrybucji.