Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego wywołane leczeniem przeciwnowotworowym

OSTATNIE ODKRYCIA

W ostatnim dziesięcioleciu znacząco zmieniono dotychczasowy model wyjaśniający powstawanie stanu zapalnego błony śluzowej. Obecnie wiadomo, że na zapalenie błony śluzowej składa się szereg złożonych zdarzeń biologicznych, które ostatecznie prowadzą do zakłócenia integralności przewodu pokarmowego. Poznano czynniki ryzyka zapalenia błony śluzowej związane z jej biologią. Duże nadzieje wiąże się ze strategiami leczenia, dla których punktem uchwytu są szlaki przemian typowe dla zapalenia błony śluzowej.

PODSUMOWANIE

Uszkodzenie błony śluzowej pod wpływem napromieniania lub chemioterapii jest częstymi bolesnym działaniem niepożądanym zaburzającym jej czynność. Coraz lepsze zrozumienie patofizjologii tego schorzenia pozwala wyodrębnić liczne punkty uchwytu dla leczenia mającego na celu złagodzenie objawów.

SŁOWA KLUCZOWE

nowotwór, chemioterapia, zapalenie błony śluzowej, promieniowanie, toksyczność

WPROWADZENIE

Praktycznie każdy odcinek przewodu pokarmowego jest podatny na nagłe i przewlekłe uszkodzenie spowodowane radiochemioterapią lub radioterapią, stosowanymi w leczeniu chorych na nowotwory. Od dawna wiadomo, że konwencjonalne leki cytotoksyczne, np. irynotekan, metotreksat i 5-fluorouracyl (5-FU), uszkadzają błonę śluzową, co powoduje wystąpienie wielu objawów, takich jak owrzodzenia jamy ustnej, ból gardła i ból podczas połykania, zaburzenia połykania, nudności, wymioty oraz biegunka. Napromienianie chorych na nowotwory układu przewodu pokarmowego lub sąsiadujących z nim narządów także uszkadza błonę śluzową powodując owrzodzenia jamy ustnej, krtaniowej, części gardła, przełyku i jelit połączone z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej, przełyku, żołądka i jelit oraz odbytnicy. Chociaż mechanizmy działania nowych leków przeciwnowotworowych znacznie się różnią, wiele z nich niekorzystnie wpływa na przewód pokarmowy. Takimi lekami są m.in. inhibitory celu rapamycyny u ssaków (mammalian target of rapamycin, mTOR), inhibitorykinaz 3 oraz leki o ukierunkowanym działaniu.
W przeszłości częstość występowania toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego opisywano oddzielnie dla poszczególnych odcinków. Staje się jednak jasne, że zmiany toksyczne rzadko występują pojedynczo. Zazwyczaj są to zespoły objawów wywołane podobnymi mechanizmami.
Objawy toksyczne ze strony przewodu pokarmowego występują często. Chorzy skarżą się na ból jamy ustnej i gardła, zaburzenia mowy, nudności, wymioty oraz biegunkę. Częstość występowania takich dolegliwości jest różna w zależności od rodzaju chemioterapii, typu nowotworu, rodzaju radioterapii i innych czynników. Wiadomo jednak, że zgłaszana ogólna częstość występowania tych objawów jest prawdopodobnie zaniżona. Wśród toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego najlepiej poznanym jest prawdopodobnie zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odzwierciedlające wiele zagadnień odnoszących się do przewodu pokarmowego.
Dane wykorzystywane w celu określenia częstości występowania poszczególnych objawów toksycznych uzyskano z trzech głównych źródeł: zdarzeń zgłaszanych przez praktykujących lekarzy, posługujących się powszechnie przyjętymi kryteriami toksyczności (takimi jak National Cancer Institute-Common Terminology Criteria [NCI-CTC] skala v3), w których objawy toksyczne opisano jako działania niepożądane będące głównym przedmiotem badania, zgłaszanych przez praktykujących lekarzy zdarzeń wymienione w standaryzowanych skalach, w których ocena toksyczności jest głównym badanym punktem końcowym, a także zdarzeń zgłaszanych przez chorych korzystających z narzędzi przygotowanych w celu oceny objawów. Nie dziwi zatem duża niespójność i niezgodność tych opisów. Działania toksyczne zgłaszane okazjonalnie bardzo się różnią od zgłaszanych działań niepożądanych będących przedmiotem badania. Na przykład częstość występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej różni się aż o 100% w zależności od tego, czy jest opisywana jako skutek zastosowania pewnego schematu chemioterapii, czy wymaga interwencjii wówczas jest punktem końcowym badania oceniającego wpływ działania tego samego schematu. Jeszcze większe różnice pojawiają się między oceną częstości występowania zapalenia błony śluzowej jamy ustnej przez lekarza a częstością bólów jamy ustnej i gardła zgłaszaną przez chorych.
Wykorzystując standardowe metody opisu toksyczności NCI i uznając, że zgłaszana częstość uszkodzenia błony śluzowej jest zawsze mniejsza od rzeczywistej, na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych można szacować, że ogólna częstość ciężkiego (NCI3 i 4 stopnia) zapalenia błony śluzowej przewodu pokarmowego wynosi około 5–15%. Częste ograniczanie zgłaszanych działań toksycznych do zdarzeń o znacznym nasileniu pomniejsza znaczenie łagodniejszych zmian klinicznych, mimo że przeszkadzają one choremu i upośledzają jakość jego życia. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej o różnym stopniu nasilenia występuje u blisko 40% chorych leczonych z powodu nowotworów umiejscowionych poza obszarem głowy i szyi. Natomiast wśród chorych na nowotwory jamy ustnej, ustnej części gardła, krtaniowej części gardła lub krtani leczonych standardowymi schematami radioterapii częstość występowania wrzodziejącego zapalenia błony śluzowej przekracza 60% i praktycznie u każdego chorego na raka jamy ustnej można się spodziewać uszkodzenia błony śluzowej. Znaczne uszkodzenia tego typu występują też u większości chorych otrzymujących duże dawki chemioterapii ablacyjnej, np. towarzyszącej kondycjonującym schematom leczenia poprzedzającym przeszczepienie komórek macierzystych układu krwiotwórczego.
Ponieważ większość chorych na nowotwory otrzymuje cykliczne kursy chemioterapii, Elting i wsp. ocenili częstość występowania zapalenia błony śluzowej jako funkcję odsetka kursów, podczas których u chorych pojawiły się podmiotowe i przedmiotowe objawy zapalenia. Zmiany zapalne błony śluzowej jamy ustnej wystąpiły w trakcie 22% spośród 1236 kursów chemioterapii, zmiany zapalne błony śluzowej żołądka i jelit podczas 7%, zaś oba te rodzaje zmian podczas 8% kursów. Ciężkie zapalenie błony śluzowej, za które uznano zmiany 3 lub 4 stopnia według NCI, obserwowano w trakcie 11% kursów.
Uszkodzenie błony śluzowej przez zastosowany schemat leczenia nie tylko wywołuje objawy, lecz również wpływa niekorzystnie na wynik leczenia z powodu nowotworu. Wynika to częściowo z niemożności pełnego opanowania poważnego zapalenia błony śluzowej, co zaburza optymalne leczenie przeciwnowotworowe. Następstwa zapalenia błony śluzowej, zwłaszcza występujące u chorych z niedoborem granulocytów, zwiększają wskaźniki chorobowości i umieralności. Poza skutkami klinicznymi powstają obciążenia ekonomiczne. Wśród chorych cyklicznie otrzymujących chemioterapię koszty powodowane przez konieczność leczenia zapalenie błony śluzowej zwiększają się o 6000 USD, a u chorych przyjmujących jednocześnie leki cytotoksyczne z powodu raka płuca lub nowotworów narządów głowy i szyi zwiększenie kosztów sięga 18 000 USD. Główną przyczyną takich kosztów są częste pobyty w szpitalu chorych wymagających nawodnienia, leczenia przeciwbólowego i leczenia zakażeń.