Leczenie choroby Alzheimera oparte na wpływie na białko tau. Powiew przyszłości?

Hipoteza wiążąca patogenezę choroby Alzheimera z białkiem tau zakłada, że dysregulacja procesu fosforylacji, nieprawidłowe fałdowanie i następcza agregacja białka tau, a także jego fibrylizacja mogą stanowić istotną przyczynę utraty synaps i neuronów. Dlatego zmniejszenie hiperfosforylacji, ograniczenie agregacji, a także pobudzanie usuwania hiperfosforylowanego białka tau i jego agregatów może osłabiać jego działanie neurotoksyczne i odegrać istotną rolę w leczeniu choroby Alzheimera. Coraz więcej metod leczenia, polegających na wpływie na białko tau (np. inhibitory kinaz, stabilizatory mikrotubul) jest ocenianych przez zarówno w przemyśle farmaceutycznym, jak i ośrodkach naukowych. W ciągu kilku lat badania mogą ujawnić pełen potencjał opartych na wpływie na białko tau metod leczenia choroby Alzheimera. Choroba Alzheimera charakteryzuje się dwoma istotnymi cechami neuropatologicznymi. Zlokalizowane pozakomórkowo blaszki starcze zbudowane są głównie z depozytów β-amyloidu (Aβ). Położone wewnątrzkomórkowo, płomykowatego kształtu zwyrodnienie neurofibrylarne (neurofibrillary tangle, NFT) składa się z wiązek podwójnie skręconych włókienek (paired helical filament, PHF), których głównym składnikiem jest patologicznie hiperfosforylowane białko tau (hptau). Utrata synaps i neuronów to inne powszechnie akceptowane cechy patologiczne choroby Alzheimera. W 1906 Alois Alzheimer opisał zwyrodnienie neurofibrylarne jako cechę diagnostyczną choroby Alzheimera. W latach60. XX wieku przy użyciu mikroskopii elektronowej stwierdzono, że w skład tych nierozpuszczalnych depozytów białkowych wchodzą PHF. Identyfikacja białka tau jako głównej składowej tych włókien pozwoliła do końca lat 80. na immunohistologiczne oznaczenie białka tau w wielu innych chorobach neurodegeneracyjnych. W tabeli przedstawiono listę tauopatii. Debata nad pytaniem czy dysfunkcja białka tau może spowodować śmierć neuronów i otępienie zakończyła się w 1998 roku wrazz przełomowym odkryciem mutacji genu dla białka tau w dziedzicznej postaci otępienia czołowo-skroniowego (fronto-temporal dementia, FTD) z parkinsonizmem, sprzężonego z chromosomem 17 (FTDP-17). Pojawienie się transgenicznych, mysich modeli tauopatii spowodowało zwiększenie wysiłków, aby stworzyć metody leczenia choroby Alzheimera i innych tauopatii polegające na wpływie na białko tau. W niniejszym artykule krótko omówiono prawidłową funkcję białka tau oraz jego potencjalną rolę w patogenezie choroby Alzheimera, dokonano także przeglądu dotychczas przebadanych metod leczenia polegających na wpływie na białko tau oraz ograniczenia aktualnych badań. Prawidłowa funkcja białka tau Mikrotubule (MT) reprezentują jeden z trzech głównych komponentów cytoszkieletu komórek eukariotycznych. W neuronach, MT pełnią wiele podstawowych funkcji strukturalnych i transportowych. Właściwa regulacja dynamiki MT ma zasadnicze znaczenie w prawidłowym pełnieniu przez MT wielu krytycznych funkcji w komórce. Komórki rozwinęły wiele białek regulacyjnych związanych z MT (MT-associated protein, MAP), które precyzyjnie regulują aktywność MT, a zalicza się do nich białko tau, MAP2, MAP1A/B, MAP4, SCG10 i statminę. Białko tau (MAPT) należące do grupy MAP jest zbudowane z 352-441 aminokwasów. W dorosłym, ludzkim mózgu można wyróżnić sześć izoform białka tau pochodzących z pojedynczego genu MAPT powstające drogą alternatywnego składania RNA.