tabela 2. Wpływ izotretinoiny na sebocyty

Retinoidy ze względu na wpływ na transkrypcję DNA modyfikują wzrost i różnicowanie komórek, mają działanie immunomodulacyjne i przeciwnowotworowe. Komórkowy mechanizm tego zjawiska polega na wewnątrzkomórkowej RAR-zależnej izomeryzacji izotretinoiny. Retinoid hamuje także cykl komórkowy w sposób niezależny od receptorów i pobudza apoptozę sebocytów, bez indukcji podobnego zjawiska w keratynocytach. Blokuje również syntezę lipidów poprzez hamowanie terminalnego różnicowania, zależne od RAR i RXR, a także wpływa na zmniejszenie produkcji androgenów przez blokowanie 3 α-hydroksysteroidowej aktywności dehydrogenazy retinolu. Działanie przeciwzapalne polega głównie na hamowaniu migracji neutrofilów, poprzez redukcję ekspresji MMP (kolagenaza, żelatynaza, stromielizyna, matrylizyna). Pochodne witaminy A hamują także czynnik transkrypcyjny AP-1, blokując w ten sposób metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej, które przebudowują i rozkładają macierz skóry. Hamowanie przebudowy macierzy komórkowej, a także wzrost syntezy mukopolisacharydów, kolagenu i fibronektyny oraz hamowanie kolagenazy, mają duże znaczenie w zmniejszaniu bliznowacenia, co jest unikatową cechą pochodnych witaminy A.

Ryc. 3. Budowa chemiczna izotretynoiny

Retinoidy powodują również zmianę monocytów w makrofagi CD209, które fagocytują Propionibacterium acnes.

Apoptoza sebocytów eliminuje komórki macierzyste sebocytów i komórki prekursorowe gruczołów łojowych – dzięki temu efekty działania leków tej grupy są długotrwałe lub nawet permanentne. Retinoidy dodatkowo oddziałują na normalizację procesu dojrzewania i złuszczania keratynocytów, pobudzają angiogenezę oraz syntezę kolagenu, a także hamują produkcję anionów nadtlenkowych odpowiedzialnych za rozpad keratynocytów.[2,15] Wpływ na pierwsze szczeble drabiny trądziku hamuje tworzenie się mikrozaskórników, co skutkuje spadkiem możliwości rozwoju wykwitów zapalnych i niezapalnych.

Izotretynoina zmniejsza także okołonaczyniową i tkankową ekspresję peptydów antybakteryjnych HNP 1-3, które wykazują aktywność w neutrofilach zmian zapalnych u pacjentów z trądzikiem i uważane są za jedną z możliwych przyczyn rozwoju acne.

Kwas 13-cis-retinowy powoduje również wzrost aktywności komórek Langerhansa, których aktywność spada w trądziku, a także hamuje wywołaną przez dehydrogenazę 3 α-hydroksysteroidową oksydację, czego skutkiem jest spadek poziomu dihydrotestosteronu, który jest jednym z czynników pobudzających produkcję łoju (ryc. 2, fot. 1). [17,18]

Pochodne witaminy A w trądziku stosujemy zależnie od wskazań w terapii miejscowej i ogólnej.

Wskazaniem do stosowania miejscowego retinoidów są postacie średnio i słabo nasilonego trądziku pospolitego (trądzik zaskórnikowy i trądzik grudkowo-krostkowy).

Lokalnie stosowane retinoidy wpływają na strukturę i morfologię skóry, przez opisaną wcześniej indukcję proliferacji keratynocytów. Hamują również występujący w trądziku proces nieprawidłowego złuszczania keratynocytów. Wzrost szybkości obrotu komórkowego powoduje przyśpieszanie wzrostu i różnicowania mieszków włosowych, co ogranicza ich okluzję, prowadzącą do powstawania mikrozaskórnika. Zwiększona proliferacja dotyczy przede wszystkim warstwy podstawnej i warstwy kolczystej naskórka. W trądziku mamy do czynienia z hiperproliferacją, której towarzyszy nadprodukcja tonofilamentów, desmosomów oraz keratyny K6 i K16. Komórki wykazujące ekspresję keratyny K6 i K16 powiększają się w trakcie przechodzenia na powierzchnię skóry, co prowadzi do zwężenia kanału wyprowadzającego i utrudnia usuwanie zawartości gruczołu łojowego na powierzchnię skóry.

Retinoidy stosowane miejscowo powodują, że rozmiar keratynocytów i ich przyleganie ulegają zmniejszeniu. Degradacja desmosomów powoduje ścieńczenie warstwy rogowej naskórka, spadek ilości tonofilamentów i wzrost autolizy keratynocytów.

Pochodne witaminy A, poprzez rozluźnienie warstwy rogowej i zmniejszenie liczby korneocytów, przyczyniają się do zwiększenia przepuszczalności skóry dla preparatów przeciwtrądzikowych z innych grup. Przyśpieszenie metabolizmu komórek mieszka włosowego powoduje lepszą penetrację leków stosowanych ogólnie, np. antybiotyków, do kanału mieszka (miejsca docelowego Propionibacterium acnes).[18,19]

Środki należące do grupy preparatów tretynoiny i izotretynoiny były pierwszymi retinoidami stosowanymi miejscowo w leczeniu trądziku. Mogą powodować miejscowe zaczerwienienie, uczucie pieczenia oraz objawy złuszczania skóry, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Preparaty nasilają podrażnienia po naświetlaniu promieniowaniem ultrafioletowym i rentgenowskim. Są fotolabilne. Najczęściej stosuje się je w preparatach o stężeniu 0,05 lub 0,025 proc.

Adapalen jest pochodną kwasu naftalenokarboksylowego. Działania niepożądane są podobne do grupy tretynoiny i izotretynoiny, ale występują znacznie rzadziej. Ponadto lek nie nasila reakcji na promieniowanie ultrafioletowe. Jest fotostabilny. Ma silne właściwości komedolityczne i przeciwzapalne. Objawy uboczne, takie jak suchość skóry, świąd czy rumień, pojawiają się tylko w pierwszej fazie leczenia. Obecnie uważa się, że jest on najlepiej tolerowanym retinoidem do stosowania miejscowego, o największym potencjale przeciwzapalnym i immunoregulacyjnym.

Tazaroten jest miejscowym retinoidem, który działa przeciwzapalnie głównie poprzez hamowanie prozapalnych czynników transkrypcyjnych. Lek przenika i gromadzi się w skórze właściwej oraz w niewielkim stopniu jest wykrywany w naczyniach krwionośnych i limfatycznych. Stężenia 0,1 i 0,05% w postaci żelu są dobrze tolerowane. Obecnie w Polsce ten preparat jest niestety zarejestrowany tylko do leczenia łuszczycy, ale z powodzeniem można go stosować off-label.[2,18,19]

Leczenie miejscowymi retinoidami, ze względu na ich działanie drażniące, wymaga dokładnego poinformowania pacjenta o możliwych objawach ubocznych terapii i sposobach ich minimalizacji. U większości pacjentów na początku stosowania zewnętrznych retinoidów występuje rumień, pieczenie, czasami kłucie i świąd, a także złuszczanie i przesuszenie skóry.

Leki stosujemy raz dziennie, wieczorem, na suchą, umytą skórę. Zalecamy rozprowadzanie ich na całej powierzchni (nie punktowo), bardzo cienką warstwą (około 1/2 opuszki na całą twarz). Początkowo, ze względu na działanie drażniące, retinoidy miejscowe można stosować 2 razy w tygodniu, następnie co drugi dzień i codziennie, stopniowo przyzwyczajając skórę. Terapię staramy się także prowadzić od najniższych dostępnych stężeń leku. Informujemy chorego o konieczności unikania dodatkowych czynników, które mogą nasilać drażniące działanie retinoidów, takich jak: inne preparaty o działaniu złuszczającym, np. zawierające kwasy owocowe, preparaty na bazie alkoholu, suche powietrze (klimatyzowane pomieszczenia), promieniowanie UV.

Standardowo podczas terapii stosujemy kosmetyki i dermokosmetyki do cery wrażliwej, o działaniu nawilżającym. Wszystkie preparaty retinoidów miejscowych uwrażliwiają skórę na promieniowanie UV i wymagają stosowania wysokich faktorów przeciwsłonecznych. Należy również pamiętać, że podobne reakcje obserwowano pod wpływem świetlówek jarzeniowych (biura!).