Dysfunkcja bariery naskórkowej niezależna od aspektu filagrynowego

Wiadome jest też, że poza elementem zależnym od FLG istnieje cały szereg innych genetycznie uwarunkowanych wariantów kodujących rozmaite białka kompleksu różnicowania naskórka zlokalizowanych w obrębie chromosomu 1q21.[43] Należą do nich m.in.:

• FLG 2,[44]
• horneryna,[45]
• prekursor koperty rogowej SPRR3.[46]

Jednak w przeciwieństwie do FLG biologiczne znaczenie wspomnianych wariantów genowych nie jest w pełni jasne w odniesieniu do AZS. Istnieje szereg danych świadczących o istotnym znaczeniu mutacji typu „loss of function” w zakresie inhibitorów proteaz serynowych, takich jak SPINK5, czego wynikiem jest proteazozależna aktywacja ścieżek wzmacniająca odpowiedź profilu Th2. Jak widomo, ten kierunek polaryzacji immunologicznej nasila zaburzenia w zakresie struktury i funkcji bariery naskórkowej i może stymulować rozwój klinicznych objawów alergicznej reakcji w obrębie skóry.[19] Złożoność wariantów genów naskórkowych podlega następnie modyfikacji poprzez działanie kolejnych wariantów genetycznych odpowiedzialnych za kontrolę immunologicznej odpowiedzi typu wrodzonego i nabytego.[6,24]

W obrębie skóry zdrowej współdziałanie pomiędzy szerokim panelem czynników warunkujących jej szczelność powoduje prawidłowe jej nawilżenie oraz zabezpiecza przed penetracją zarówno alergenów środowiskowych, jak i rozmaitych patogenów. W sytuacji uszkodzenia tej bariery wynikającej m.in. z niedoboru strukturalnych białek takich jak filagryna, inwolukryna czy lorykryna, lipidów (np. ceramidów) lub obu tych grup wspomnieć należy o zaangażowaniu kolejnych elementów strukturalnych tworzących barierę. Należą do nich m.in. klaudyny, czyli zlokalizowane bezpośrednio pod warstwą rogową białka połączenia ścisłego (tight junction proteins), które tworzą swojego rodzaju „drugorzędową” strukturalną barierę naskórkową.[47] Profilowanie genetyczne w zakresie bariery naskórkowej u chorych na AZS wykazało ograniczenie ekspresji genów dla klaudyny i funkcji biologicznej tego białka. W sytuacji gdy obie bariery naskórkowe (filagryna i klaudyna) wykazują ewidentne zaburzenia, musi dochodzić do zapoczątkowania natychmiastowej odpowiedzi immunologicznej typu pierwotnego (wrodzonego) w celu ograniczenia inwazji patogenów środowiskowych. Jak wiadomo, zarówno keratynocyty, jak i komórki prezentujące antygen w obrębie skóry wykazują ekspresję receptorów rozpoznawania wzoru (pattern recognition receptors), takich jak receptory żetonowe (toll-like receptors – TLRs).

Pobudzenie TLRs poprzez mikroorganizmy prowadzi do uwalniania białek przeciwdrobnoustrojowych (antimicrobial peptides – AMPs) w celu wzmocnienia funkcji drugorzędowej bariery naskórkowej (ograniczenie penetracji alergenów i mikroorganizmów środowiskowych).[47] Okazuje się jednak, że w przypadku chorych na AZS funkcja TLRs jest istotnie ograniczona.

Ostatecznie ograniczenie funkcji bariery naskórkowej i nasilenie ciężkości przebiegu klinicznego AZS w zdecydowany sposób predysponuje do kolonizacji skóry chorych przez drobnoustroje i rozwoju przewlekłego przebiegu stanu zapalnego. Jest to m.in. wynikiem zwiększonej ekspresji tkankowych receptorów dla Staphylococcus aureus, a zatem kolonizacja ta jest zjawiskiem powszechnym.[48,49] Okazuje się, że keratynocyty chorych na AZS charakteryzuje ograniczona w stopniu znacznym zdolność syntezy białek przeciwdrobnoustrojowych koniecznych do kontroli replikacji S. aureus oraz niektórych wirusów.[50,51] Co więcej, organizmy S. aureus syntetyzują i uwalniają proteazy serynowe, które – jak już wspomniano wcześniej – prowadzą do degradacji bariery naskórkowej.[52] A zatem w przypadku źle kontrolowanego AZS funkcja bariery naskórkowej ulegać może stałej, pogłębiającej się dysfunkcji na drodze wielu zróżnicowanych mechanizmów.

Jest to dylemat, z którym nadal borykamy się w naszej naukowej i klinicznej sferze rozważań nad problemem zrozumienia i możliwej kontroli objawów AZS.

Problem immunologicznych zaburzeń w obrębie bariery naskórkowej w AZS

Mimo wielu twardych danych dotyczących znaczenia genetycznie uwarunkowanych zaburzeń strukturalnych bariery naskórkowej w AZS[18,19] istnieje ogromna liczba równie przekonujących dowodów na dominujące znaczenie zaburzeń immunologicznych, czyli immunologicznie mediowanej polaryzacji ścieżek rozwoju stanu zapalnego skóry prowadzących do wtórnego uszkodzenia struktury i funkcji bariery naskórkowej. Oto przykłady:

1. Mutacji genów dla FLG nie stwierdza się u większości chorych na AZS.[21,22,53]

2. Większość dzieci „wyrasta” z AZS pomimo stwierdzanych mutacji FLG.[54]

3. W przeciwieństwie do dzieci chorych na rybią łuskę objawy AZS pojawiają się w zdecydowanie późniejszym okresie ich życia i dodatkowo stwierdza się objawy skóry zarówno chorej, jak i pozornie zdrowej, czyli niezmienionej chorobowo.

4. Zarówno w obrębie skóry chorej, jak i pozornie zdrowej stwierdza się szeroki zakres zaburzeń w zakresie białek różnicowania końcowego korneocytów, poza problemem filagrynowym (np. lorykryna, inwolukryna, korneodezmozyna czy klaudyny). Sugeruje to reaktywne zaburzenia w zakresie różnicowania/rogowacenia komórek naskórka.[55,56]

5. Ekspresja filagryny może być istotnie ograniczona poprzez działanie takich cytokin jak IL-4, IL-13, IL-22, IL-25 oraz IL-31, co oczywiście prowadzi w prostej linii do zaburzeń w zakresie bariery naskórkowej.[17,19,39-41,56] IL-22 bezpośrednio powoduje hiperplazję keratynocytów oraz ogranicza ekspresję FLG.

6. Badania prowadzone na modelach mysich genetycznie spolaryzowanych w kierunku profilu cytokinowego typu Th2 spontanicznie rozwijają objawy kliniczne AZS oraz cechy zaburzeń bariery naskórkowej.[57-60]

7. Poprzez stosowanie zarówno glikokortykosteroidów, jak i inhibitorów kalcyneuryny jesteśmy w stanie wzmocnić ekspresję FLG.[61]

8. Najsilniejszym argumentem wydaje się fakt, że poprawa, a czasem nawet uzyskanie stanu bezobjawowego w przebiegu AZS o średniociężkim i ciężkim nasileniu objawów klinicznych może wystąpić w efekcie zastosowania terapii immunosupresyjnej (cyklosporyna, fototerapia),[62,63] a leki biologiczne takie jak dupilumab prowadzą do zdecydowanej poprawy w zakresie zaburzeń bariery naskórkowej w AZS.

Podkreślenia wymaga fakt, że w przypadku zapalnych zmian skórnych w AZS aktywacja immunologiczna obecna jest praktycznie zawsze.[61,64,65] U chorych o przewlekłym przebiegu AZS niezmiennie obecnymi cechami o charakterze immunologicznym są:

• wyraźny naciek skóry złożony z limfocytów T (przeciętnie 10-krotnie większy w porównaniu ze skórą zdrową),
• naciek mieloidalnych komórek dendrytycznych (CD11+) (również zazwyczaj 10-krotnie przewyższający obserwowany w obrębie skóry zdrowej, a komórki te mają w większości „fenotyp zapalny” (BDCA1-/CD11c+),[66]
• zwiększona synteza i uwalnianie cytokin i chemokin prozapalnych przez pobudzone limfocyty T oraz komórki dendrytyczne w obrębie zmian skórnych,
• reaktywna hiperplazja naskórka lub „dojrzewanie regeneracyjne”, wykazujące nietypową odpowiedź typu hiperplazji, w której mRNA oraz białka rogowacenia naskórkowego są w wysokim stopniu hamowane poprzez keratynocyty objętego procesem chorobowym obszaru skóry atopowej.[17,67-69]